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早期免疫微生态肠内营养对重症急性胰腺炎大鼠肾功能保护作用研究
添加时间: 2022/5/14 14:21:56 文章来源: 文章作者: 点击数:110

    逄泽辉  王庆华(通讯作者)

(滨州医学院护理学人文教研室 山东滨州  256603)

摘要:目的 探讨早期免疫微生态肠内营养对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肾功能保护作用研究。方法 健康雄性SD大鼠120随机分为4组:正常对照组(SO组),重症急性胰腺炎模型组(SAP组),早期肠内营养组(EEN组),早期生态免疫营养组(EIN组)。将每组再分为12h24h48h 三个亚组(n=10)。除正常对照组外,其余各组大鼠采用逆行胰胆管注射5%牛磺胆酸钠法制备SAP模型。分别于营养支持后各时间点处死大鼠,采集大鼠腹主动脉血检测血清AMYBUNCr水平;采用ELISA法检测血清中TNF-aIL-6 IL-10水平;取胰腺和肾脏组织进行HE染色,观察组织病理改变;结果:1EIN组制模后各时间点血清淀粉酶、BUNCr水平低于同期SAP组、EEN组,差异有统计学意义P<0.05;(2)各时间点的EIN组与同一时间点SAP组、EEN组相比血清TNF-aIL-6水平显著下降,IL-10水平明显升高,差异有统计学意义P<0.05结论:早期使用免疫微生态肠内营养干预可明显改善大鼠胰腺及肾脏组织病理损伤,具有肾功能保护作用效果。

关键词重症急性胰腺炎;肾功能保护;早期免疫微生态肠内营养;

Research on the protective effect of early immune microecological enteral nutrition on renal function in rats with severe acute pancreatitis

Pang Zehui  Wang Qinghua(Corresponding author)

Nursing humanities teaching and research section of Binzhou Medical University, Shandong, Binzhou, 256603

Abstract ObjectiveTo explore the protective effect of early immunological microecological enteral nutrition on renal function in rats with severe acute pancreatitis (SAP).Methods: 120 healthy male SD rats were randomly divided into four groups: normal control group (SO group), severe acute pancreatitis model group (SAP group), early enteral nutrition group (EEN group) and early ecological immune nutrition group (EIN group).Each group was further divided into three subgroups (n=10) at 12h, 24h and 48h.In addition to the normal control group, the SAP model was prepared by retrograde bile duct injection of 5% sodium taurocholate.Rats were sacrificed at each time point after nutritional support, and abdominal aortic blood was collected to test serum AMY, BUN and Cr levels.Serum TNF-a, IL-6 and IL-10 levels were detected by ELISA.Pancreatic and kidney tissues were taken for HE staining and histopathological changes were observed.Results: (1) serum amylase, BUN and Cr levels in EIN group were lower than those in SAP group and EEN group at each time point after molding, with statistically significant difference (P<0.05).(2) compared with SAP group and EEN group at the same time point, serum tnf-a and il-6 levels in EIN group at each time point were significantly decreased, while il-10 levels were significantly increased, with statistically significant difference (P<0.05).Conclusion: Early use of immune microecological enteral nutrition intervention can significantly improve the pathological damage of pancreas and kidney tissue, with protective effect of renal function.

Key words:Severe acute pancreatitis;Renal function protection;Early immune microecological enteral nutrition;

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitisSAP)是一种常见临床危重急症,发病机制复杂,早期即可引起肺、肾、肝、脑等多种胰外器官损伤[1],甚至介导发生全身炎症反应综合征(systemic-inflammatoryresponse syndromeSIRS),导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndromeMODS[2],危及患者生命。其发生、发展与抗炎因子、促炎因子、细胞凋亡等密切相关[3],这也是致使SAP并发胰外器官损伤中肾功能障碍发生的主要诱因之一,其急性肾损伤(AKI)并发率高达35%,发展至急性肾衰竭(ARF)后病死率高达81%[4]。免疫微生态制剂是利用正常微生物或促进物质制成的活的微生物制剂,通过直接补充机体的正常菌群或选择性刺激正常菌群的生长繁殖[5],从而抑制外源性致病菌和内源性条件致病菌的过度生长和繁殖。早期肠内营养和免疫微生态肠内营养联合可以使两种营养干预模式形成优势互补,增强治疗及代谢状况。本研究目的是拟通过制备SAP大鼠模型,给予早期免疫微生态肠内营养,观察营养支持后第12h24h48h不同治疗阶段的炎性介质在SAP大鼠体内的变化水平,探讨免疫微生态肠内营养对重症急性胰腺炎大鼠炎症反应、肾功能保护作用的影响以及可能机制,为进一步临床研究提供参考依据。现报道如下。

1材料和方法

1.1 实验动物及分组

健康清洁级的雄性SD大鼠120只,体质量250+30g,由山东济南鹏悦实验动物繁育有限公司提供(动物合格证号:SCXK(鲁)20140007),SD大鼠先在某医学院动物实验中心适应性喂养2周。随机分为4组:正常对照组(SO组),重症急性胰腺炎模型组(SAP组),早期肠内营养组(EEN组),早期生态免疫营养组(EIN组)。每组SD大鼠30只,将每组再分为12h24h48h 三个亚组(n=10)。实验前12h禁食,自由饮水。

1.2 实验动物模型制备 

SAP大鼠采用逆行胰胆管注射5%牛磺胆酸钠法制备模型。用10%水合氯醛溶液对大鼠进行腹腔注射麻醉(0.3ml/100g),在剑突下腹正中处纵行约2cm的手术切口,逐层切开循腔入腹,沿胃窦幽门找到十二直肠,于十二指肠内侧可见到片状分布胰腺,进一步寻找十二指肠乳头及透明状胰胆管,给予无损动脉夹夹闭胰胆管近肝端,用尖端磨钝的一次性0.45号静脉输液针经胰胆管十二指肠开口处逆行穿刺入主胰胆管,用无损动脉夹固定针头。向胰胆管内缓慢注入5%牛磺胆酸钠溶液(0.1ml/100g),无菌盐水纱布覆盖手术区,当胰腺发生水肿渗出、局部出现暗红色时,证明造模成功。最后将十二指肠还纳至腹腔内后逐层关腹。术后于大鼠背部皮下注射生理盐水(2ml/100g)以补充丢失的体液,术后大鼠自由饮水,但仍禁食(见图1)。

对照组:手术方式同上,但开腹后不注射5%牛磺胆酸钠溶液,只是轻微翻动胰腺并用钝器轻轻划胰腺组织3次。

1.3喂养途径的建立

1EIN组和EEN组大鼠肠内营养喂养途径采用胃十二指肠置管方法:在胃前壁近幽门处预先留置荷包式缝合线,荷包内用注射器针头刺一小孔,此处避免穿透对面胃壁,插入直径为1.2mm的无菌硅胶管,远端达到空肠屈氏韧带以下3cm左右,然后收紧荷包缝合线,固定硅胶管。经皮下隧道引出后,于背部两耳间皮肤穿出,缝合固定。

2SAP组和SO组不做特殊处理,采用经口进食的正常喂养途径。

1.4营养液配置

1)肠内营养液配置:用百普素(纽迪希亚,荷兰)配置,每袋125g用温开水溶解成500ml的溶液。百普素主要成分:蛋白质(水解的乳清蛋白),脂肪(植物油、MCT及亚油酸),碳水化合物(葡萄糖、麦芽糖、多糖),少量矿物质及维生素。

2EIN组:在EEN组肠内营养乳剂中加入谷氨酰胺(L-Gln ,成都药业股份有限公司)0.4g/kg/d、精氨酸(L-Arg,上海信谊制药厂)0.25g/kg/d、三联活菌制剂(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌及肠球菌,上海信谊制药厂)109CFU/d

1.5营养液给予方法

1EIN组和EEN组大鼠术后清醒4h后给予2mL生理盐水冲洗肠管,SAP建模后6h起间歇缓慢泵入营养液(10min/次,5mL/1.5h),总量逐渐增加至50mL/24h,能量达到250kcal/(kgd),并采用微量输液泵维持。营养过程中,观察大鼠适应性,根据情况调整营养液速度。

2SAP组和SO组大鼠术后禁食6小时后逐渐恢复正常喂养。

2检测指标与检测方法

2.1评估免疫微生态肠内营养干预对SAP模型大鼠炎症反应的影响:

各亚组在营养支持后第12 h24 h48 h三个时间点,常规消毒、铺巾、拆线,观察大鼠腹腔内各脏器的大体情况后,进行腹主动脉采血后处死,血液标本室温静置30min,然后在4 ℃下12000r/min速度离心约5min后提取血清。其中一部分血清于-20℃冰箱保存,采用酶联免疫吸附双抗夹心法(ELISA)检测血清中TNF-aIL-6 IL-10水平,具体实验步骤按试剂盒说明进行操作。

2.2评估免疫微生态肠内营养干预对SAP模型大鼠肾功能的影响:

血清血尿素氮(blood urea nitrogenBUN)、血清肌酐(creatinineCr)的测定,经腹主动脉抽血,离心后(12000 r/min5min) 分离血清保存于-20℃中,取500μl血清,采用全自动生化分析仪进行检测。

2.3评估免疫微生态肠内营养干预对SAP模型大鼠肾组织学的影响:

留取胰腺和肾脏组织,先用生理盐水冲洗干净,然后4%多聚甲醛固定24h后,采用石蜡包埋后切片,常规HE染色处理,光学显微镜下观察组织形态和结构的改变。采用改良的Schmidt等病理学评分标准[6]进行评分,对大鼠胰腺组织的病理变化作定量评估和组织学研究。采用Rabb评分标准[7]对各组大鼠肾脏组织进行病理学评估,(1)形态学改变:肾小球皱缩,肾小囊扩张,肾小管上皮细胞水肿、坏死、脱落,基底膜断裂、再生,近曲小管的刷状缘丢失,管型、管腔扩张,肾间质炎症及水肿;(2)每种病变评分标准:无病理损伤(0分),病理损伤范围0-5%1分),病理损伤范围5%-25%2分),病理损伤范围25%-75%3分),病理损伤范围75%-100%4分),最终记录每种病变评分的总分。评估由2位实验人员单独进行,取平均值作为最终评分。

2.3统计学方法

使用SPSS21.0统计软件数据包进行统计分析。计量资料以均数+标准差(`x+s)表示,各组间分析采用单因素方差分析(one-way ANOVA),多个样本均数间的多重比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

3结果

3.1胰腺组织形态观察:

1)假手术组大鼠胰腺组织三个时间点无明显变化,胰腺组织为淡粉红色,光泽度较好,无明显水肿和渗出,无坏死和出血等病理改变;(2)模型组:腹腔可见血性腹水,胰腺组织充血、水肿,且有散在斑点状出血点,随时间的进行而加重,表明造模成功。(3)实验组在不同时间点病变程度不同,都可见到充血、水肿和渗出等病变,但腹水,出血和坏死的程度较模型组明显减轻。

3.2 光镜观察病理改变

3.2.1各组胰腺组织病理变化

1)正常对照组大鼠的胰腺组织结构清晰,排列整齐,细胞形态正常,无出血坏死;(2SAP模型12h组胰腺组织结构轻度紊乱,间质水肿明显,少量炎性细胞浸润,少许腺泡细胞坏死;24h组胰腺组织结构紊乱,炎性细胞浸润,小叶结构模糊,部分腺泡细胞坏死;48h组胰腺组织结构严重紊乱,间质充血、出血,大量炎性细胞浸润,腺泡大面积坏死。((3EEN组间质水肿减轻,腺泡坏死减少,炎症细胞浸润程度较SAP组减轻。(4EIN组弥漫性小叶间水肿、出血坏死灶及炎症细胞浸润较EEN组减轻(见图2)。

3.2.2各组大鼠胰腺组织病理评分

各组胰腺组织标本根据Schmidt评分显示:(1)与SAP组相同时间点相比,EENEIN组各时间点胰腺病理评分明显低于SAP(P0.05);(2SAP48hEEN48h组胰腺组织病理评分显著高于同组其它时间点(P<0.05)(见表1)。

3.2.3各组大鼠肾脏组织病理变化

1)正常对照组肾脏组织结构未见明显异常。(2SAP组肾组织可见明显的异常改变,在12h出现轻度肾小管上皮细胞肿胀,肾小管管腔扩张;24h组肾小管上皮细胞明显肿胀,部分肾小管间质炎性细胞浸润,小管间血管充血;48h组肾小管上皮细胞重度水肿,管腔出血,间质间大量炎性细胞浸润,肾小管上皮细胞可见部分坏死。(3EEN组较SAP组肾小管上皮肿胀程度、肾小管间质间炎性细胞浸润程度减轻。(4EIN组较EEN组间质间炎性细胞浸润程度、肾小管上皮细胞充血水肿程度、上皮细胞坏死程度均减轻。

3.2.4各组大鼠肾脏组织病理评分

肾组织病理评分中,治疗组和模型组肾脏病理评分较假手术组明显升高,且随着时间延长而逐渐增高;而治疗组肾组织病理评分在各时间点评分均较同时间模型组明显降低,但仍有随着时间延长而逐渐增高的趋势(见表2)。

3.3各组大鼠血清酶学、BUNCr检测结果

1)①SO组血清淀粉酶水平较低,各时间点无明显变化(P>0.05);②EENEIN组血清淀粉酶逐渐降低,与SAP组同时间点相比,差异有统计学意义(P<0.05);③EEN组与EIN组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。

2)①进行血清CrBUN水平的比较中,SO组血清CrBUN在各时间点上均无明显变化;②各时间点SAP组大鼠血清中的浓度呈逐渐增高趋势,与相同时间点SO组相比水平明显升高P0.05EENEIN治疗组与SAP组相比较,指标可见明显下降,差异具有统计学意义(P0.05)(见表3)。

3.4各组肝脏组织TNF-aIL-6IL-10的表达

1SO组大鼠血清TNF-aIL-6IL-10水平较低,在造模后各时间点无显著性变化,且在各时间点上明显低于其他各组,均有统计学意义(P<0.05);(2EEN组、EIN组组大鼠血清中TNF-aIL-6水平与同时间点SAP组相比明显降低,IL-10水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);(3)而EINTNF-aIL-6含量又明显低于各时间点EEN组,IL-10水平升高,各组间差异均有统计学意义(P<0.05)(见表4-6<, FONT face=宋体>,图4-6)。

 

 

 

4 讨论

SAP是一种起病急骤、病情凶险、并发症多、死亡率高的常见急腹症之一,不仅是因为胰腺本身的损伤,其并发症成为死亡的主要原因。由于重症急性胰腺炎所致的急性肾功能损伤AKI在胰外脏器并发症排第二位[8],肾脏作为机体一个重要的代谢和分泌器官,其功能的急性障碍对患者的影响十分重大,研究证明重症急性胰腺炎合并急性肾衰竭(ARF)病死率明显上升,发生率高达70%[9]

目前认为细胞因子和炎症介质的持续过量释放是导致SAP持续发展并造成急性ARF的重要原因。由于SAP时机体微循环功能障碍,巨噬细胞、中性粒细胞等白细胞过度激活,释放的大量TNF-aIL-6等炎症因子导致炎症反应综合征(systemic inflammatoryresponse syndromeSIRS[10]。众多炎性因子聚集于血液中,经血液循环流动到肾脏时,炎症反应物质作用于肾小球和肾小管毛细血管,大量活化了的炎性细胞黏附在肾血管内皮,导致肾毛细血管严重受损,造成肾功能损伤,进而导致机体的进一步损伤。大量促炎因子还可使其血栓调节蛋白活性降低,凝血活性增高,加重肾脏缺血缺氧和血栓形成,直接造成肾组织损伤[11]。因此肾脏损伤是SAP常见的并发症之一,且直接影响其预后,甚至导致患者死亡,故对SAP时肾功能保护作用的研究对临床治疗具有重要的意义。

4.1早期免疫微生态肠内营养对SAP胰腺及肾功能的保护作用

通过本实验组织病理观察发现,胰腺损伤与肾脏损伤均随时间加重,且肾脏组织中炎症细胞浸润程度随着肾脏损伤的加重,而加重。由此可见,SAP时合并了肾功能损伤,损伤程度与时间相关,且SAP炎症因子的释放与肾损伤程度密切相关。本研究结果显示,各组大鼠肾脏病理提示EIN组的肾小管上皮细胞变性、坏死、肾小球淤血及间质炎症细胞浸润程度最轻,未见血栓形成。而SAP组肾组织光镜下可见片状肾小管上皮坏死,肾小球严重淤血,部分有萎缩、坏死,肾间质大量炎性细胞浸润,部分可见肾实质广泛出血。动物实验发现,胰腺炎肾损害以肾间质、肾小管为主,与本实验病理表现相一致。

BUN作为机体蛋白质代谢的终产物之一,主要经肾小球滤过后由肾小管重吸收,当肾功能损伤或处于全身炎症反应时,肾小球过滤作用降低,导致血清BUN表达水平显著上升,从而反应肾损伤的程度和病情的严重程度[12]。正常情况下Cr主要通过尿液排出体外,当肾脏功能受损导致对Cr滤过能力降低,从而引起血清Cr含量上升,可能发展为急性肾功能衰竭[13]。本实验显示SAP组与对照组相比血清BUNCr明显升高,为SAP合并AKI的疗效评估及预后提供依据。而经过早期免疫微生态肠内营养干预后,血清淀粉酶、BUNCr水平较SAP组相比明显下降,胰腺及肾脏组织病理损伤改善明显,提示可能早期免疫微生态肠内营养中L-Arg能有效改善胰腺微循环,抑制血小板黏附和聚集,有效的抗血栓形成[14],改善肠道的缺血状态。亦可抑制炎症细胞因子的生成和胰酶的激活,从而对SAP胰腺本身以及肾功能均有一定的保护作用。

4.2早期免疫微生态肠内营养对SAP细胞因子的作用

李聃等[15]研究发现大量的炎症介质及其释放的炎性因子导致肾脏损伤和加重微循环障碍;郑传明等[16]研究发现SAP 造成致炎因子如TNF-aIL-6 IL-1β瀑布样释放对SAP相关肾损伤的发生起关键作用,同时也是造成高死亡率的主要原因。张宏杰等人[17]研究发现IL-10是急性胰腺炎中重要的强效抗炎细胞因子,在SAP治疗及预防中起到修复胰腺损伤的关键作用;董振超等人[18]研究发现通过调整抗炎促炎细胞因子的平衡对重症急性胰腺炎肾损伤起到治疗作用。本实验ELISA结果显示,各组大鼠血清TNF-aIL-6IL-10表达水平均较假手术组有明显升高,表明大鼠启动了促炎与抗炎反应过程,与之前文献报道相一致。给予早期免疫微生态肠内营养后,与同时间点EEN组相比,EINTNF-aIL-6水平有明显下降,IL-10水平明显升高,表明早期免疫微生态肠内营养能下调TNF-aIL-6促炎细胞因子的释放,有效地调节IL-10抗炎因子产生,从而恢复体内抗炎因子与促炎因子之间的平衡。

4.3早期免疫微生态肠内营养对SAP肾功能保护作用的可能机制分析

EIN中谷氨酰胺是机体内最丰富的条件非必需氨基酸,是多种免疫细胞的主要能源物质[19],提示可能L-Gln能抑制细胞因子TNF-aIL-6等的分泌,可显著减少SAP某些炎症递质和细胞因子的释放,从而减轻机体炎症,保护组织器官功能。此外EIN营养液中特有的三联活菌制剂可以抑制肠致病菌对肠上皮细胞的粘附,减少肠内菌群的移位,平衡肠微生态平衡,促进肠蠕动及稳定肠黏膜免疫屏障,从而减少或阻断炎症介质和细胞因子释放的发生与发展[20],有效预防SAP并发症的发生。由此可见,免疫微生态肠内营养干预可以通过抑制炎症介质及细胞因子减轻胰腺和肾脏组织损伤,对肾功能起保护作用,从而阻止SAP的病程进展。

本实验通过建立大鼠SAP模型,观察到经早期免疫微生态肠内营养干预后能有效减少炎性细胞因子的释放,缓解炎症反应,从而减轻SAP时肾功能损伤,促进肾功能的恢复,显著改善SAP的预后,其发生机制值得进一步深入研究。

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