谢涛波¹²  钟纯正¹  符尧天¹  王国卿³  米东华^4*

（1.海南省儋州市人民医院  神经内科  571799  2.儋州市农垦医院  神经内科  571799  3.海南省儋州市人民医院  精神病科  571799  4.首都医科大学附属北京天坛医院  神经重症医学科  100050）

摘要 目的：探讨阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗对急性重症脑梗死患者神经功能、凝血功能的影响。方法：选取海南省儋州市人民医院神经内科收治的120例急性重症脑梗死患者，随机将其分为对照组与观察组，各60例。对照组采用阿替普酶静脉溶栓治疗，观察组采用阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗，连续治疗1个月。比较两组疗效，神经功能缺损（NIHSS）评分、凝血功能、神经递质水平、脑血流灌注量变化及不良反应发生率。结果： 观察组临床疗效优于对照组（96.67%vs75.00%）（P<0.05）；两组患者治疗后NIHSS评分均较治疗前明显明显降低，且观察组降低更显著（P<0.05）；观察组治疗后血清酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）水平高于对照组，纤维蛋白原（FIB）水平明显低于对照组（P<0.05）；观察组治疗后血清多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）水平均明显高于对照组（P<0.05）；观察治疗后CBF、CBV明显高于对照组，MTT显著短于对照组（P<0.05）；两组治疗期间不良反应发生率相当（11.67%vs8.33%）（P>0.05）。结论：阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗可有效提高急性重症脑梗死患者神经递质水平，改善脑血流灌注和凝血功能，促进神经功能修复和重建，且安全性高，值得临床推荐。

关键词：阿替普酶静脉溶栓；丁苯酞；急性重症脑梗死；神经功能；凝血功能；脑血流灌注量

Effect of alteplase intravenous thrombolysis combined with butylphthalide on neurological function and coagulation function in patients with acute severe cerebral infarction

Xie Taobo¹²  Zhong Chunzheng¹  Fu Yaotian¹  Wang Guoqing³  Mi Donghua^4*

（1. Danzhou people's Hospital of Hainan Province  Internal Medicine-Neurology  571799  2.Danzhou agricultural reclamation hospital  Internal Medicine-Neurology  571799  3.Danzhou people's Hospital of Hainan Province  Psychiatric department  571799  4.Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University  Neurocritical medicine  100050）

Abstract Objective:To investigate the effect of alteplase intravenous thrombolysis combined with butylphthalide on neurological function and coagulation function in patients with acute severe cerebral infarction.Methods:120 patients with acute severe cerebral infarction in the Department of Neurology, Danzhou people's Hospital of Hainan Province were selected and randomly divided into control group and observation group, 60 cases in each group. The control group was treated with alteplase intravenous thrombolysis, and the observation group was treated with alteplase intravenous thrombolysis combined with butylphthalide for 1 month. The curative effect, NIHSS score, coagulation function, neurotransmitter level, cerebral blood flow perfusion and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:The clinical efficacy of the observation group was better than that of the control group (96.67% vs 75.00%) (P < 0.05); the NIHSS scores of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment, and the decrease of the observation group was more significant (P < 0.05); the levels of serum prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT) of the observation group after treatment were higher than those of the control group, and the level of fibrinogen (FIB) was higher than that of the control group After treatment, the levels of serum dopamine (DA) and 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05); CBF and CBV in the observation group were significantly higher than those in the control group, and MTT was significantly shorter than that in the control group (P < 0.05); the incidence of adverse reactions in the two groups was similar (11.67% vs 8.33%) (P > 0.05)..Conclusion:Alteplase intravenous thrombolysis combined with butylphthalide can effectively improve the level of neurotransmitter, cerebral blood flow perfusion and coagulation function, promote the repair and reconstruction of neurological function in patients with severe acute cerebral infarction, and has high safety, which is worthy of clinical recommendation.

Key words：Alteplase intravenous thrombolysis; butylphthalide; acute severe cerebral infarction; neurological function; coagulation function;cerebral blood flow perfusion

    脑梗死是临床常见脑局部血流障碍性疾病，以中老年人群为好发人群，临床表现为突然的意识、肢体障碍，急性期最为危险，具有高致残率、高死亡率等特点^[1]。早期静脉溶栓是急性重症脑梗死患者最有效的办法，但使用药物还是导致部分患者出现治疗效果不理想，受发病“时间窗”限制血管再闭塞、神经细胞受损风险较高，故辅以神经保护剂进行治疗显得尤为重要^[2]。丁苯酞作为一种神经保护剂，在急性重症脑梗死治疗中丁苯酞的治疗效果已得到国内外认可^[3]。基于此，笔者根据多年的临床经验，采用阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗对急性重症脑梗死患者，取得了满意的治疗效果，先报道如下。

1  资料与方法

1.1一般资料：选取本院2018年8月~2020年5月收治的120例急性重症脑梗死患者。入组标准：（1）符合1995年中华医学会修订的《各类脑血管疾病诊断要点》^[4]中急性重症脑梗死诊断标准，经过头颅CT确诊；（2）年龄在41~79岁之间，病例资料完整者；（3）签署知情同意书，程序符合药物临床试验质量管理规范要求；（4）患者清醒合作，无沟通障碍；（5）生命体征平稳，无意识障碍，能配合基础治疗者；（6）首次急性发病患者；（7）本研究通过医学伦理会审核。排除标准：（1）年龄在41岁以下或79岁以上；（2）未签署知情同意书者或参加其它临床试验的患者；（3）合并有心、肝、肾等功能不全者；（4）合并脑出血患者；（5）合并全身感染、恶性肿瘤患者；（6）复发性脑梗死患者；（7）对两种药物过敏者或已知对本药组成成分过敏者；（8）中途退出研究或失访患者。根据临床临床资料中治疗方案不同将其等分为对照组和观察组。对照组（n=60）：男性38例，女性22例；年龄41~79岁，平均（63.43±6.81）岁；病程0~4.5h，平均（3.26±0.79）h；神经功能缺损（the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）评分18~28分，平均（23.51±2.71）分；疾病类型：脑基底节梗死25例，脑枕、颞、额叶梗死17例，脑干梗死13例，小脑梗死5例。观察组（n=60）：男性36例，女性24例；年龄42~79岁，平均（64.52±6.83）岁；病程0~4.5h，平均（3.22±0.85）h；神经功能缺损（NIHSS）评分18~27分，平均（22.98±2.68）分；疾病类型：脑基底节梗死27例，脑枕、颞、额叶梗死16例，脑干梗死12例，小脑梗死5例。两组患者一般资料比较无显著差异（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

所有患者入院后完善相关检查，确诊为急性重症脑梗死患者，根据脑血管疾病治疗指南予以常规治疗，包括控制血糖、保护脑细胞、抗血小板、合理饮食，适当运动等。对照组另外予以阿替普酶栓（山东阿华生物药业有限公司，国药准字S20070023，规格：18mg/10ml/支）静脉溶栓治疗，剂量为0.9mg/kg，2min内静脉推注10%，剩余90%混合250mL生理盐水静脉滴注，在90min滴注完毕。常规颅脑CT检查，凝血功能检查，确定溶栓24h内无出血征像，口服阿司匹林300mg/d，连续口服7d后，剂量降低为100mg/d，共连续口服14d。观察组在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批准文号：国药准字H20050299）口服治疗，200 mg/次，每日3次，持续服用14d。

1.3血清指标及测定

于治疗前、治疗14d后采集患者空腹静脉血5ml，以转速为每分钟3 000转离心15min。得到血清保持待测。采用全自动凝血分析仪（购自于Roche公司）测定酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血活酶时间（activited partial thomboplastin time,APTT）、凝血酶时间（thrombin time,TT）、纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）水平。采用高效液相色谱法的定对多巴胺（dopamine,DA）、5-羟色胺（5 hydroxytryptamine,5-HT）水平。

1.4 脑灌注ＣＴ检查

1.341设备与检查方法

所有患者均在治疗前、治疗4周后进行脑灌注CT检查。具体操作如下：设备采用西门子Sensation 64层螺旋CT机。听眦线为扫描定位线，灌注CT检查: 管电压120kV，管电流170mA，间距1.2mm，扫描层厚5.0mm，延时时间5s，连续扫描45s，扫描速度1转/s。观察指标：脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通过时间（mean transit time，MTT）。

1.4.2图像后处理技术

将脑灌注CT检查收集的数据传送至ADW 4.2工作站，利用Perfusion 3灌注软件(去卷积算法) 进行处理后，获得灌注CT伪彩图，经软件计算患者的CBF、CBV、MTT等指标。测量时避开伪影、大血管、脑沟等区域，避免发生测量误差，每个感兴趣区重复测量3次，取其平均值为最终测量结果。图像分析：均由经过专业培训，工作经验5以上的两名放射科医师共同阅片并确定诊断结果。

1.5观察指标

（1）比较两组临床疗效，依据NIHSS评分进行评估，NIHSS评分疗效指数（%）=(治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。疗效判定标准^[5]：①临床治愈：治疗后患者NIHSS评分疗效指数≥85%，可独立生活，神经功能恢复正常；②显效：NIHSS疗效指数在50~84%之间，生日生活可自理；③有效：NIHSS疗效指数在20~<49%之间，神经功能改善不明显，部分生活可自理；④无变化：NIHSS疗效指数在<19%，神经功能无任何改善，甚至加重，生活无法自理。

（2）比较两组神经功能。采用NIHSS评分^[6]进行评估，分为正常、轻微、中度、中重度、重度五个级别，其中正常记0~1分，轻微记2~4分，中度记5~15分，中重度记16~20分，重度记20分以上其。

（3）比较两组治疗前、后血清PT、APTT、TT、FIB水平。

（4）比较两组治疗前、后血清DA、5-HT水平。

（5）比较两组治疗前、后血流灌溉指标变化情况，包括CBF、CBV、MTT。

（6）比较两组治疗期间不良反应发生率。

1.6统计学方法  

    本研究所有数据采用SPSS23.0软件进行分析，计量资料采用（±S）进行描述，采用t检验；计数资料采用率和构成比等描述，采用卡方检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效比较

     观察组临床疗效优于对照组（96.67%vs75.00%）（P<0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 [例（%）]

2.2两组患者NIHSS评分比较

两组患者治疗后NIHSS评分均较治疗前明显明显降低，且观察组降低更显著（P<0.05）（见表2）。

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分比较 （±S，分）

2.3两组治疗前、后血清PT、APTT、TT、FIB水平比较

对照组治疗前后血清PT、APTT、TT、FIB水平无明显变化（P>0.05）；观察组治疗后血清PT、APTT、TT水平高于对照组，FIB水平明显低于对照组（P<0.05），见表3。

表3两组治疗前、后血清PT、APTT、TT、FIB水平比较（±S）

注：与治疗前比较，^aP<0.05；与对照组比较，^bP<0.05。

2.4两组治疗前、后血清DA、5-HT水平比较

    两组患者治疗后血清DA、5-HT水平均较治疗前显著升高（P<0.05）；观察组治疗后血清DA、5-HT水平均明显高于对照组（P<0.05）（见表4）。

表4 两组治疗前、后血清DA、5-HT水平比较 （±S）

注：与治疗前比较，^aP<0.05；与对照组比较，^bP<0.05。

2.5两组治疗前后CBF、CBV、MTT比较

两组治疗后CBF、CBV明显升高，MTT明显缩短（P<0.05）；观察治疗后CBF、CBV明显高于对照组，MTT显著短于对照组（P<0.05）（见表5）。

表5 两组治疗前后CBF、CBV、MTT比较 （±S）

注：与治疗前比较，^aP<0.05；与对照组比较，^bP<0.05。

2.6两组治疗期间不良反应发生率比较

两组治疗期间不良反应发生率相当（11.67%vs8.33%）（P>0.05）（见表6）。

表6 两组治疗期间不良反应发生率比较 [例(%)]

3讨论

急性重症脑梗死是神经内科常见重症之一，其高发病率、高死亡率和高致残率严重危害人类的健康和影响生活质量，给家庭带来了沉重的经济负担^[7]。近年来随着医疗条件的改善和技术水平的提高，急性重症脑梗死的病死率呈现下降趋势，但同时也导致了新增病例数不断升高，令人担忧。静脉溶栓治疗是发病早期急性脑梗死首选治疗方案，亦是国际上公认的急性脑梗死标准的治疗方案，溶栓药物以阿替普酶为主，其疗效得到多数研究证实^[8]。最新文献报道^[9]，在急性重症脑梗死患者中阿替普酶静脉溶栓治疗同样有效，阿替普酶能够有效激活纤溶酶原，溶解血块，促进患者梗死区域脑组织中的血液供应恢复，修复受损的神经功能。罗小春^[10]等人的临床研究证明，急性重症脑梗死患者在发病0~4.5h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗后临床疗效显著高于常规治疗患者，且安全可靠。但刘锦峰^[11]等人的研究结果中指出，急性重症脑梗死患者仅采用阿替普酶静脉溶栓治疗，溶栓治疗后有高达30%左右的患者出现血管再闭塞情况，降低治疗效果，因此联合神经保护剂治疗十分重要。丁苯酞是治疗缺血性脑血管疾病的新药，主要成分是丁苯酞，具有清除氧自由基、提高抗氧化酶活性等作用，可作用于脑缺血的多个病理环节^[12]。丁苯肽具有较强的抗脑缺血作用，可以明显改善脑缺血区的微循环和血流量、增加缺血区毛细血管的数量、减轻脑水肿、可以缩小脑梗死的体积、改善脑能量代谢、减少神经细胞凋亡、抑制血栓形成等^[13]。丁苯酞对急性脑梗死，有明显的治疗作用，可以促进患者受损的神经功能恢复^[14]。本研究中，观察组联合治疗后临床效果明显优于单一阿替普酶静脉溶栓治疗患者，且前者治疗后CBF、CBV显著高于对照组（P<0.05）；NIHSS评分、MTT显著低于对照组患者（P<0.05），结果说明，阿替普酶静脉溶栓单一药物治疗急性重症脑梗死患者血管扩张效果一般，丁苯肽则弥补了这一劣势，在降低脑梗死面积的同时，抑制氧自由基的释放，对急性重症脑梗死患者的血流灌注具有改善作用，有利于神经功能的修复和重建^[15]。

有文献报道^[16]，急性重症脑梗死患者病灶组织DA、5-HT等单胺类神经递质表达受到限制，与正常相比呈过低状态，且患者脑损伤严重程度与DA、5-HT受抑制的严重程度密切相关。本研究中，两组患者治疗后血清DA、5-HT水平均较治疗前显著升高，且观察组升高更明显，结果说明阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗可有效提高急性重症脑梗死患者神经递质水平，与赵洁^[17]等报道结果相似。阿替普酶具有较高的特异性，可对血栓中纤溶酶原进行高选择性作用，对正常血液循环纤溶酶原的影响较小，不会影响全身性纤溶作用^[18-19]；丁苯酞可抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，提高红细胞变形能力^[20]。两种药物联合治疗后，血清PT、APTT、TT水平高于单一阿替普酶静脉溶栓治疗患者，FIB水平明显低于单一阿替普酶静脉溶栓治疗患者，结果说明，阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗可改善急性重症脑梗死患者凝血功能。另外，两组治疗期间少数患者出现轻度头昏、困倦等不良反应症状，未予以特殊处理均在停止给药数天后自行消失，且两组不良反应发生率相当，表明联合治疗安全较好。

    综上所述，阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗可有效提高急性重症脑梗死患者神经递质水平，改善脑血流灌注和凝血功能，促进神经功能修复和重建，且安全性高，值得临床推荐。

参考文献

[1]Li L , Ren S , Hao X , et al. Efficacy of Minimally Invasive Intervention in Patients With Acute Cerebral Infarction[J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2019, 73(1):22-26.

[2]Wang J , Zhang Y , Xu F . Function and mechanism of microRNA210 in acute cerebral infarction[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2018, 15(2):1263-1268.

[3]胡火有, 肖小华, 雷志浩. 阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗超早期脑梗死的疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2018, 029(011):1698-1700.

[4]中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国各类主要脑血管病诊断要点2019[J]. 中华神经科杂志, 2019, 52(9):710-715.

[5]祁秀丽. rt-PA早期静脉溶栓联合丁苯酞注射液对脑梗死患者NIHSS评分的影响[J]. 现代医学, 2018, 046(012):1392-1395.

[6]Schoemaker R , Nayak S , Harnisch L O , et al. Modeling and simulation of the modified Rankin Scale and National Institutes of Health Stroke Scale neurological endpoints in intracerebral hemorrhage[J]. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 2019, 46(5):473-484.

[7]Li Y , Zhong Z , Luo S , et al. Efficacy of Antihypertensive Therapy in the Acute Stage of Cerebral Infarction - A Prospective, Randomized Control Trial[J]. Acta Cardiologica Sinica, 2018, 34(6):502-510.

[8]Teng L , Meng R . Long Non-Coding RNA MALAT1 Promotes Acute Cerebral Infarction Through miRNAs-Mediated hs-CRP Regulation[J]. Journal of Molecular Neuroscience, 2019, 69(3):494-504.

[9]蔚荣策. 丁苯酞联合尿激酶静脉溶栓对急性脑梗死患者NIHSS评分和MRS评分影响[J]. 内蒙古医学杂志, 2019, 051(010):1214-1215.

[10]罗小春, 龚文健, 李敏辉. 不同时间窗重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床分析[J]. 中华全科医学, 2016, 14(5):763-765.

[11]刘锦峰, 王会兵, 王振江,等. 不同剂量rtPA静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2016, 14(20):2437-2439.

[12]孔令胜, 刘丽艳, 赵平,等. 丁苯酞对时间窗3~4.5 h急性脑梗死rt-PA静脉溶栓后出血性转化的影响[J]. 中国医院药学杂志, 2020, v.40(05):74-81.

[13]王金华. 阿替普酶静脉溶栓法联合丁苯酞对超早期脑梗死患者进行治疗对改善其神经功能的效果[J]. 当代医药论丛, 2018, 016(001):96-97.

[14]张丽. 阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞注射液治疗急性脑梗死的临床效果分析[J]. 中国医药指南, 2019, 17(08):162-163.

[15]郭文敏, 郭喜玲, 和红霞,等. 丁苯酞联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者的疗效及对神经递质水平和神经功能的影响[J]. 内科, 2020, 015(002):156-158.

[16]于丽君, 田博宇, 王蔷,等. 丁苯酞联合静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效及安全性[J]. 中国民康医学, 2018, 030(007):40-41,91.

[17]赵洁, 朴翔宇, 吴悦. 丁苯酞联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的临床效果及对患者血清炎性因子及神经递质水平的影响[J]. 中国医药, 2019, 14(04):82-86.

[18]石瑜, 许可, 李可,等. 阿替普酶联合常规治疗对脑梗死患者抗氧化能力、凝血功能及相关因子水平的影响[J]. 海南医学院学报, 2018, 024(024):2125-2128.

[19]赵旭, 曹娟. 丁苯酞联合奥拉西坦对重症颅脑损伤继发脑梗死患者炎症因子及凝血功能的影响[J]. 基层医学论坛, 2020, 024(010):1357-1358.

[20]刘筱蓓, 侯晓军. 丁苯酞联合阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死患者DWI特征,凝血功能及神经功能的影响[J]. 海南医学院学报, 2019, 025(019):1476-1480.