徐凤，万俊

安徽医科大学第二附属医院急诊内科，安徽 合肥 230601

摘要：目的：探究老年慢性心衰患者应用左西孟旦联合常规西药治疗疗效。方法：选取2018年8月~2020年8月期间到我院就诊107例老年慢性心衰患者作为研究对象，以近似1：1比例按照随机奇偶数分组方式将患者分为常规组（n=52）与联合组（n=55），其中常规组应用常规西药进行治疗，联合组在常规组用药基础上加用左西孟旦治疗。比较两组患者治疗疗效，治疗前后心室重构指标，血浆肾素系统相关指标，血清炎症指标水平及相关信号通路mRNA表达情况，不良反应发生率。结果：联合组患者治疗总有效率（94.55%）明显高于常规组（80.77%）（P＜0.05）；两组患者治疗后心室重构指标、血浆肾素系统相关指标、炎症指标水平及相关信号通路mRNA表达较治疗前显著改善（P＜0.05），治疗后联合组患者左室射血分数（LVEF）高于常规组，左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、B型钠尿肽（BNP）明显低于常规组（P＜0.05），联合组患者治疗后血浆肾素（PRA）、血管紧张素（AngⅡ）、醛固酮（ALD）等血浆肾素系统相关指标显著低于常规组（P＜0.05），联合组患者治疗后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-1（IL-1）等炎症指标明显低于常规组（P＜0.05），联合组患者治疗后沉默信息调控因子1（SIRT1） mRNA显著高于对照组，核因子kB（NF-kB）、Toll样受体4（TLR4） mRNA显著低于常规组（P＜0.05）；联合组与常规组患者不良反应发生率分别为7.27%与11.54%，差异比较未见统计学意义（P＞0.05）。结论：老年慢性心衰采用左西孟旦联合常规西药进行治疗可以有效延缓患者心室重构进程，降低血浆肾素系统相关指标水平，治疗效果显著。

关键词：左西孟旦；常规西药；老年慢性心衰；心室重构；血浆肾素系统

Effects of levosimendan combined with routine western medicine on ventricular remodeling and plasma renin system in elderly patients with chronic heart failure

Xu Feng, Wan Jun

Department of Emergency Medicine, The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui, China

Abstract: Objective:  To explore the curative effect of levosimendan combined with routine western medicine on elderly patients with chronic heart failure (CHF). Methods:  A total of 107 elderly CHF patients who were treated in the hospital from August 2018 to August 2020 were enrolled as the research objects. They were divided into routine group (n=52) and combination group (n=55) by even-odd method. The routine group was treated with routine western medicine, while combination group was treated with levosimendan on basis of routine group. The curative effect, ventricular remodeling indicators before and after treatment, plasma renin system related indexes, levels of serum inflammation indexes, mRNA expression of relevant signaling pathways and incidences of adverse reactions were compared between the two groups.  Results:  The total effective rate of treatment in combination group was significantly higher than that in routine group (94.55% vs. 80.77%) (P<0.05). After treatment, ventricular remodeling indicators, plasma renin system related indicators, inflammation factors and mRNA expression of relevant signaling pathways in both groups were significantly improved (P<0.05). The left ventricular ejection fraction (LVEF) in combination group was higher than that in routine group, while left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end systolic diameter (LVESD) and B-type natriuretic peptide (BNP) were significantly lower than those in routine group (P<0.05). Plasma renin activity (PRA), angiotensin II (Ang II), aldosterone (ALD), tumor necrosis factor-α (TNF-α), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and interleukin-1 (IL-1) in combination group were significantly lower than those in routine group (P< 0.05). After treatment, the expression of silent information regulatory 1 (SIRT1) mRNA in combination group was significantly higher than that in routine group, and levels of nuclear factor kB (NF-kB) and Toll-like receptor 4 (TLR4) mRNAs were significantly lower than those in routine group (P<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between routine group and routine group (7.27% vs. 11.54%) (P>0.05).  Conclusion:  The application of levosimendan combined with routine western medicine in elderly CHF patients can effectively delay the process of ventricular remodeling, and reduce levels of plasma renin system related indicators, with significant curative effect.

Key words: Levosimendan; Routine western medicine; Elderly chronic heart failure; Ventricular remodeling; Plasma renin system

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）为多种心脏疾病终末期，也是导致心血管疾病患者失去生命重要原因，而近期老龄化趋势加剧导致CHF患者中老年人占比越来越高^[1]。老年CHF患者因为身体各器官功能衰竭，同时伴有多种基础疾病，因此患者病情复杂程度增加，病情顽固，多次反复发作，死亡风险进一步增加^[2]。目前针对CHF治疗主张采用扩血管、强心以及利尿，同时需要避免神经内分泌系统异常激活，并进一步纠正机体心室重构^[3]。目前应用治疗药物主要为正性肌力药物，其应用虽然可以有效促进患者心肌收缩能力改善，进而缓解患者心衰相关症状，但是其在应用时会导致患者心脏负荷以及心肌氧气消耗量增加，诱使患者心肌缺血情况加重，导致患者出现心律失常等相关并发症^[4]。左西孟旦作为新型钙增敏剂应用于CHF治疗已经取得一定疗效，但是其在老年CHF治疗上应用疗效以及安全性尚缺乏大量临床研究依据^[5]。本研究为证实左西孟旦在老年CHF治疗上对于患者心室重构以及血浆肾素系统影响，选取近期医院收治老年CHF患者为对象，评估左西孟旦应用于老年CHF上有效性以及安全性。

1 资料和方法

1.1一般资料

选取2018年8月~2020年8月期间到我院就诊107例老年慢性心衰患者作为研究对象，纳入标准：①病情诊断参照《中国心力衰竭诊断与治疗指南》中相关标准^[6]；②存在呼吸困难、咯血、咳嗽以及咯痰等相关症状；③影像学以及心肌酶相关检查证实患者病情；④年龄超过60岁；⑤精神意识正常，可以配合研究中用药以及相关检查；⑥患者及其家属同意参与研究，研究中各项操作获得医院伦理会批准。排除标准：①近半年内有急性心肌梗死以及心肌炎史患者；②伴肥厚型心肌病、心源性休克、血管栓塞性疾病以及主动脉狭窄者；③近期接受血管重建手术患者；④伴先天性心脏疾病者；⑤存在研究用药禁忌证者。以近似1：1比例按照随机奇偶数分组方式将患者分为常规组（n=52）与联合组（n=55），其中常规组应用常规西药进行治疗，联合组在常规组用药基础上加用左西孟旦治疗。常规组中男22例，女30例；年龄60～78岁，平均（69.26±8.27）岁；美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）：Ⅰ级以及Ⅱ级分别14例以及38例；疾病类型：冠心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病、扩张性心脏病分别26例、10例、10例、6例；体质量指数18.9~30.5kg/m²；平均（25.27±4.81）kg/m²。联合组中男29例，女26例；年龄60～80岁，平均（70.54±9.72）岁；NYHA分级：Ⅰ级以及Ⅱ级分别19例以及36例；疾病类型：冠心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病、扩张性心脏病分别22例、15例、10例、8例；体质量指数18.9~30.5kg/m²，平均（24.82±5.13）kg/m²。两组患者各项一般资料比较没有统计学意义（P＞0.05），存在可比性。

1.2 方法

常规组患者接受常规西医治疗，依据相关治疗指南^[6]进行常规西医治疗，包括β受体阻滞剂、ACEI类药物、醛固酮受体拮抗剂以及利尿剂，琥珀酸美托洛尔缓释片（AstraZeneca AB(瑞典)(阿斯利康制药有限公司分装)；国药准字J20150044，规格：25mg*20s）初始用药剂量为6.25mg/次，每天用药2次，用药一周后其用药剂量增加1倍，但是每天最大用药剂量不超过25.00mg；缬沙坦（北京诺华制药有限公司；国药准字H20040217，规格：80mg*7s）用药剂量为80mg/次或者160mg/次，每天用药1次；安体舒通（广州康和药业有限公司；国药准字H44023416，规格：20mg*100s）初始用药剂量为10~20mg/次，每天用药1次，目标剂量则为20mg/次，每天用药2次；呋塞米（上海朝晖药业有限公司；国药准字H31021074，规格：20mg*100s）初始用药剂量为20~40mg/次，每天用药1次，每天最大剂量为120~160mg。

联合组在常规组基础上加用左西孟旦治疗，患者在治疗最开始10min以12μg/kg剂量静脉注射左西孟旦注射液（成都圣诺生物制药有限公司；国药准字H20100043，规格：5ml:12.5mg），随后则以0.1μg/（kg·min）速度进行微量泵入，1h后将速度增加至0.2μg/（kg·min），持续输注23h。治疗期间需要保证收缩压、平均压、心率分别超过85mmHg、超过65mmHg、低于120次/min，若是患者治疗期间出现呕吐、头昏以及头疼等不良反应，则需依据患者情况调整用药剂量。治疗7d后再次以上述用药方法进行治疗一次。两组患者均治疗3个月后评估治疗效果。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗疗效，治疗前后心室重构指标，血浆肾素系统相关指标，血清炎症指标水平及相关信号通路mRNA表达情况，不良反应发生率。①心室重构测定：在患者治疗前以及治疗3个月后测定左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平，检查仪器为HDI 2300型号心脏彩超多普勒检测仪（美国ATL公司），探头频率选择2.5~3.5MHz。患者在床上平躺，探头放置在心尖位置，清楚显示患者心尖四腔切面，收集患者心电图测定心室舒张期以及收缩期，测定患者LVEF、LVEDD、LVESD水平。收集患者晨起空腹静脉血3mL，离心处理后保留上清液后应用放射免疫法测定患者BNP水平，试剂盒购自深圳市豫崧生物技术有限公司，测定依据试剂盒说明书中进行操作。②血浆肾素系统相关指标：在治疗前以及治疗3个月后测定患者血浆肾素（plasma renin activit，PRA）、血管紧张素（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、醛固酮（aldosterone，ALD）水平，收集患者静脉血应用放射免疫法测定上述指标水平，相应试剂盒均从北京优尼康生物科技有限公司购买，具体测定步骤按照试剂盒附带说明书进行。③炎症指标：在治疗前以及治疗3个月后测定患者肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor -α，TNF-α）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）水平，采用测定BNP时获得上清液测定应用酶联免疫吸附试剂盒测定上述炎症指标水平，测定试剂盒均购自深圳市豫崧生物技术有限公司，具体测定步骤按照试剂盒附带说明书进行。④相关信号通路mRNA表达情况：患者在治疗前后应用梯度离心法获得外周血单核细胞，应用实时荧光定量多聚核苷酸链式反应（Real-time Quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）测定沉默信息调控因子1（Silent information regulator1，SIRT1）、核因子kB（nuclear factor kappa B，NF-kB）、Toll样受体4（Toll-like receptors 4，TLR4）mRNA表达水平，细胞总RNA应用Trizol进行抽提，应用逆转录试剂盒进行cDNA合成，上述检测试剂盒均购自Elabscience公司，扩增反应在ABI7300型荧光定量PCR仪上进行，内参基因应用β-actin，目的基因相对表达应用公式2^-ΔΔCt进行计算。⑤不良反应发生率：低血压、头晕、心率加快、胃肠道反应等。

1.4 评价标准

疗效标准^[7]：依据心功能NYHA指标以及相关症状改善情况评估患者治疗效果，显效为NYHA分级提高2级或者2级以上，呼吸困难等相关表现显著改善；有效为NYHA分级提高1级或者1级以上，呼吸困难等相关表现缓解或者部分改善；无效为NYHA分级、上述症状在治疗后未见改善或者病情进一步恶化。总有效率=（显效例数+有效例数）/总有效率×100%。

1.5 统计学方法

本研究中数据采用SPSS20.0软件进行分析，表示为（均数±标准差）形式心室重构指标、血浆肾素系统相关指标、血清炎症指标水平均为计量资料，差异比较应用t检验，计数资料如总有效率与不良反应发生率表示为例（%），采用χ²检验进行差异比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗疗效比较

联合组患者治疗总有效率（94.55%）高于常规组（80.77%），差异比较存在统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者治疗前后心室重构指标比较

两组患者治疗后LVEF、LVEDD、LVESD、BNP等心室重构指标较治疗前显著改善（P＜0.05），治疗后联合组患者LVEF高于常规组，LVEDD、LVESD、BNP低于常规组，差异比较存在统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后心室重构指标比较[x±s]

分组	例数	时间	LVEF（%）	LVEDD（mm）	LVESD（mm）	BNP（μg/L）
联合组	55	治疗前	35.81±4.22	58.64±5.23	50.81±4.65	890.52±40.59
		治疗后	56.81±5.37*#	43.82±4.87*#	35.82±6.17*#	571.54±27.64*#
常规组	52	治疗前	36.72±4.59	56.27±5.51	51.67±5.28	875.22±45.64
		治疗后	43.86±4.99*	51.94±5.72*	43.66±5.29*	702.35±50.22*

注：与治疗前比较，^*P＜0.05，与治疗后常规组比较，^#P＜0.05

2.3 两组患者治疗前后血浆肾素系统相关指标比较

与治疗前比较，两组患者治疗后PRA、AngⅡ、ALD等血浆肾素系统相关指标显著下调（P＜0.05），而联合组患者治疗后PRA、AngⅡ、ALD等血浆肾素系统相关指标低于常规组，差异比较有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血浆肾素系统相关指标比较[x±s]

分组	例数	时间	PRA（ng/mL）	AngⅡ（pg/mL）	ALD（pg/mL）
联合组	55	治疗前	1.69±0.52	73.66±16.84	164.57±21.83
		治疗后	0.79±0.21*#	54.61±11.75*#	102.54±17.24*#
常规组	52	治疗前	1.75±0.58	76.94±15.33	176.22±23.54
		治疗后	1.13±0.49*	62.87±10.47*	146.89±18.54*

注：与治疗前比较，^*P＜0.05，与治疗后常规组比较，^#P＜0.05

2.4 两组患者治疗前后炎症指标比较

与治疗前比较，两组患者治疗后TNF-α、hs-CRP、IL-1等炎症指标显著减少（P＜0.05），而联合组患者治疗后TNF-α、hs-CRP、IL-1等炎症指标低于常规组，差异比较有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后炎症指标比较[x±s]

分组	例数	时间	TNF-α（pg/mL）	hs-CRP（mg/L）	IL-1（ng/mL）
联合组	55	治疗前	638.55±31.57	8.90±1.65	115.76±16.29
		治疗后	329.51±25.76*#	3.59±1.05*#	62.84±14.82*#
常规组	52	治疗前	649.83±34.52	9.08±1.74	119.42±18.31
		治疗后	456.47±29.57*	5.27±1.47*	89.76±13.74*

注：与治疗前比较，^*P＜0.05，与治疗后常规组比较，^#P＜0.05

2.5 两组患者治疗前后相关信号通路mRNA水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗后SIRT1、NF-kB、TLR4 mRNA等相关信号通路显著改善（P＜0.05），而联合组患者治疗后SIRT1 mRNA显著高于对照组，NF-kB、TLR4 mRNA显著低于常规组（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后相关信号通路mRNA水平比较[x±s]

注：与治疗前比较，^*P＜0.05，与治疗后常规组比较，^#P＜0.05

2.5 两组患者治疗后不良反应发生率比较

联合组与常规组患者不良反应发生率分别为7.27%与11.54%，差异比较未见统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组患者治疗后不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

CHF在老年群体中发病率达到了6%~10%，患者残疾率相对较高，同时5年存活率较低，因此患者预后较差^[8]。老年患者因为伴有多种基础疾病，CHF发病原因相对复杂，因此其治疗用药选择存在一定局限性。近期临床研究显示左西孟旦用于心衰治疗在改善患者心脏负荷基础上提高了心肌收缩力，纠正患者血流动力学紊乱现状，进而缓解患者相关症状以及避免病情进一步进展，其用于慢性充血性心力衰竭治疗上疗效以及安全性优异，同时在延长患者远期生存率上具有显著优势^[9,10]。目前临床上主要通过扩张血管、利尿、强心等方式治疗CHF，而左西孟旦作为新型强心制剂为CHF患者治疗带来了新希望。

CHF发生后患者多表现为心脏搏出量下降以及心肌收缩能力减弱，而心室重塑是影响CHF上述表现重要因素^[11]。LVEF、LVEDD、LVESD、BNP等指标均是反映机体心室重构重要指标，LVEF、LVEDD、LVESD可以有效反映机体左心室功能情况，而BNP指标则代表心室收缩功能^[12]。左西孟旦用于治疗CHF经由降低机体神经内分泌相关激素BNP分泌，提高迷走神经张力，抑制交感神经张力，重新促进交感-副交感神经之间达至平衡状态，促进患者室性期前收缩等方式纠正患者心室收缩不同步，促进心率变异性频域以及时域改善，最终缓解机体心室重构^[13,14]，因此相对于常规西医治疗，联合组患者LVEF显著上升，而LVEDD、LVESD、BNP等指标显著下降，表明左西孟旦联合常规西药用药方式可以显著抑制心室重构，保护患者心脏功能。另有研究发现左西孟旦用于治疗CHF主要通过促进细胞膜超极化、钾离子内流，在不影响心肌氧气消耗量以及增加心率基础上减少心脏负荷，同时其还可以经由与肌钙蛋白结合保护缺血所致心肌损伤，减少甚至避免心脏舒张功能损伤^[15]。心室重构会导致CHF患者出现心脏搏出量下降以及心肌收缩能力减弱，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）异常激活是心室重构发生重要原因之一^[16]。CHF发生时，RAAS系统被异常激活，而PRA、AngⅡ、ALD等在RAAS系统级联反应中经由促进心肌纤维化以及肥大而介导了心室重构进程^[17]。刘芳等^[18]研究中气虚血瘀慢性心衰患者接受治疗后心功能改善，心室重构过程被逆转，该研究推测这种作用可能与RAAS激活抑制以及BNP水平下调有关。本研究中也显示联合组患者治疗后PRA、AngⅡ、ALD等血浆肾素系统相关指标低于常规组，证明加用左西孟旦后可以更有效抑制CHF患者RAAS异常激活，其可能是患者心室重构过程缓解重要原因。心室重构不仅会导致神经内分泌因子过度释放，还会激活机体炎症反应，诱使各种炎症介质释放，而这些炎症介质经由促进心肌细胞变性甚至死亡、下调心肌收缩能力介导心肌重塑，进而加重患者病情^[19,20]。王保才等^[21]研究显示急性失代偿心衰患者采用左西孟旦治疗后相关炎症因子水平显著下调，心肌损伤缓解，有效改善了患者预后，与本研究中左西孟旦对于炎症指标改善作用一致。联合组患者治疗后SIRT1 mRNA显著高于对照组，NF-kB、TLR4 mRNA显著低于常规组，TLR4/NF-kB信号通路在机体炎症反应中发挥重要作用，SIRT1则参与了机体炎症反应、细胞分化、自噬等病理以及生理过程，患者在接受左西孟旦治疗可能经由上调机体SIRT1表达，抑制TLR4/NF-kB信号通路激活，减轻机体炎症反应，进而缓解患者心肌损伤^[22,23]。吕品等^[24]研究中脓毒症心肌损伤患者应用高容量血液滤过以及左西孟旦联合进行治疗，可以经由改善SIRT1水平减少机体TLR4/NF-kB信号通路活化，不仅能够减轻机体炎症反应，还可以有效降低神经内分泌激素水平。左西孟旦用于治疗CHF可以有效抑制心室重构与RAAS异常激活，减轻机体炎症反应水平，保护心脏功能，因此，加用左西孟旦联合组患者治疗总有效率（94.55%）显著高于常规组（80.77%），证实其在治疗CHF上显著疗效。老年患者用药安全性一直是各种疾病用药选择关注重点问题，本研究中加用左西孟旦后患者相关不良反应并未明显增加，左西孟旦主要作用于肝肾，难以通过血脑屏障，经由肝肾代谢作用后，在体内含量相对较低，因此其不良反应多为头晕、恶心呕吐，而其他不良反应心率加快则主要由神经内分泌系统激活以及血管扩张等有关^[25]，上述不良反应均可以经由将左西孟旦输注速度调慢缓解，因此左西孟旦用于治疗老年CHF安全性相对较高。

总之，老年CHF治疗应用左西孟旦联合常规治疗治疗疗效以及安全性较好，其对于心脏功能保护作用可能经由缓解心室重构，抑制RAAS异常激活，减轻机体炎症反应发挥作用。但是众所周知，CHF是一种慢性疾病，本研究中对于其疗效评估仅进行了三个月的观察，时间相对较短，缺乏对于其用药后远期疗效以及预后情况观察，更准确结论尚需进一步大样本长时间试验进行证实。

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