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达格列净对2型糖尿病肾脏疾病患者尿白蛋白、脂联素和血管内皮生长因子的影响
添加时间: 2022/5/14 14:17:46 文章来源: 文章作者: 点击数:605

孙凌云 ,吴家祥2 ,沈世忠1* ,李婉莎1

1.福建医科大学附属泉州第一医院肾内科 福建 泉州 3620002.泉州医学高等专科学校  福建 泉州 362000   

【摘 要】 目的 探讨达格列净对2型糖尿病肾脏疾病患者尿白蛋白、脂联素(APN)和血管内皮生长因子(VEGF)的影响。方法 对我院201806月至201906月期间临床诊断2型糖尿病肾脏疾病的17例空腹血糖大于7.0mmol/L的患者,给予联合达格列净10mg qd治疗24,观察治疗前、治疗后患者尿白蛋白、血APN、尿APNVEGF的变化情况。结果 1.治疗后,患者血APN11.45±3.35mg/L,较治疗前8.80±2.82mg/L明显升高(P=0.02);尿APN/肌酐、尿白蛋白/肌酐、VEGF分别为14.72±7.89ng/mgCr467.17±220.08mg/gCr81.72±20.48pg/ml,较治疗前19.94±6.72ng/mgCr711.98±357.35mg/gCr102.04±28.88pg/ml明显下降(P=0.05P=0.02P=0.02)。2. 治疗后,尿白蛋白/肌酐与尿APN/肌酐呈正相关关系(r=0.73P=0.001)、尿白蛋白/肌酐与VEGF呈正相关关系(r=0.54P=0.03)。结论 2型糖尿病肾脏疾病患者接受达格列净治疗后,血APN升高,尿白蛋白/肌酐、尿APN/肌酐和VEGF均降低,且尿白蛋白与尿APN/肌酐、VEGF均呈正相关关系。

 【关键词】 达格列净;糖尿病肾脏疾病;尿白蛋白;脂联素;血管内皮生长因子  

达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter2,SGLT2),除了控制血糖之外, DELIGHT研究结果表明达格列净单药或者联合沙格列汀使用,在使用了血管紧张素转换酶抑制剂基础上,依然能显著降低尿白蛋白/肌酐比值,延缓肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降[1]。脂联素(adiponectin APN)是主要由脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质,是机体脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子,其为一种胰岛素增敏激素,同时发挥抗炎、抗动脉粥样硬化、保护血管内皮功能,是糖尿病患者血管损伤的标志物[23]一项横断面研究结果显示与糖尿病患者相比,糖尿病肾脏疾病患者尿液中可以检测出更多的小分子量APN,而血APN较非肾损害患者偏低,肾脏病理提示毛细血管内皮细胞表面APN阴性,提示糖尿病患者当肾小球毛细血管受损时,小分子量APN由毛细血管内皮脱落后经过尿液大量排出可能[4]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可特异性地作用于血管内皮细胞,具有促进内皮细胞增殖和迁移、抑制内皮细胞凋亡、提高毛细血管通透性、改变细胞外基质、促进血管增生以及维持血管功能,在糖尿病肾脏疾病患者中,VEGF的水平与尿白蛋白排泄率呈显著正相关,糖尿病患者尿蛋白的增多可能与VEGF提高肾小球滤过膜的通透性有关[56]。本文试图探讨达格列净在降低糖尿病肾脏疾病患者白蛋白尿同时,对可能保护肾小球内皮细胞的APN及增加肾小球滤过膜通透性的VEGF的影响,从而间接了解达格列净是否对肾小球毛细血管内皮细胞有保护作用。

对象和方法

1. 研究对象 我院肾内科和内分泌科201806月至201906月期间住院临床诊断糖尿病肾脏疾病的患者。入选标准:(1)糖尿病肾脏疾病诊断标准:患者病情均符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》7(2)年龄在4070岁;(3)空腹血糖大于7.0mmol/L7%≤HbA11%;(4)肾小球滤过率大于45ml/min(5)服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂12周以上。排除标准:(1)1型糖尿病或继发性糖尿病患者;(2)合并冠心病脑卒中或急性感染者;(3)既往3个月内接受过SGLT-2抑制剂治疗者。

2. 研究方法 在原有降糖方案基础上联合达格列净10mg qd。疗程24周。

3. 观察指标 观察治疗前、后患者血APN、尿白蛋白/尿肌酐、尿APN/尿肌酐、和VEGF的变化情况。血APN、尿APN检测:采用酶联免疫吸附法测定,检测试剂盒购于R&D公司尿白蛋白/肌酐比值检测:尿白蛋白选用贝特曼库尔特反射比浊法,肌酐选用苦味酸法,贝克曼DXC800全自动生化仪。VEGF检测:酶联免疫吸附法,仪器雷杜酶标型号RT6100eGFR采用CKD-EPI公式。血标本采样:所有研究对象空腹8h后抽取静脉血6m1,离心机3000rpm离心10min,分离血清测量血肌酐、eGFR,留取2 ml血清分装置于-70℃冰箱保存,用于血APNVEGF的测定。尿标本采样:晨空腹尿液5ml,分装置于-70℃冰箱保存。

4. 

4.统计学处理:所有数据采用统计软件SPSS23.0进行分析,计量资料用以均数±标准差表示,治疗前、后比较用配对t检验,P<0.05差异有统计学意义。相关分析采用Pearson相关分析,P<0.05差异有统计学意义。

结果

1.基线资料 入组17例患者,男性11,年龄(54.5±14.5)岁,体重指数(BMI(24±3.2kg/m2)女性6,年龄(48.6±6.3),BMI(25±2.9kg/m2)

2.治疗前、后患者血、尿APN、尿白蛋白和VEGF水平比较  患者治疗前血APN水平为8.80±2.82mg/L,治疗后为11.45±3.35mg/L,较治疗前明显升高P=0.02)。治疗前尿APN/肌酐、尿白蛋白/肌酐、VEGF水平分别为19.94±6.72ng/mgCr711.98±357.35mg/gCr102.04±28.88pg/ml,治疗后分别为14.7±27.89ng/mgCr467.17±220.08mg/gCr81.72±20.48pg/ml,较治疗前明显下降(P=0.05P=0.02P=0.02)。见表1

1 联合治疗前、后各项指标比较结果 (n17)

组别

APNmg/L

尿APN/肌酐(ng/mgCr

尿白蛋白/尿肌酐(mg/gCr

VEGFpg/ml

eGFRml/min

治疗前

8.80±2.82

19.94±6.72

711.98±357.35

102.04±28.88

66.71±6.83

治疗后

11.45±3.35

14.72±7.89

467.17±220.08

81.72±20.48

69.15±6.02

t

2.50

2.08

2.41

2.37

1.11

p

0.02

0.05

0.02

0.02

0.28

3.治疗前、后尿白蛋白与尿APNVEGF相关性分析  尿白蛋白/肌酐与尿APN/肌酐呈正相关关系(r=0.73P=0.001)、尿白蛋白/肌酐与VEGF呈正相关关系(r=0.54P=0.03)。见表2

2 尿白蛋白/肌酐与尿APN/肌酐、VEGF的相关性

尿APN/肌酐

VEGF

r

0.73

0.54

P

0.001

0.03

三、讨论

    达格列净是一种通过抑制SGLT2来发挥降糖作用的新型降糖药。SGLT2主要分布在近端肾小管S1段,90%肾小球滤过的葡萄糖通过SGLT2重吸收入血,同时也等分子重吸收钠离子,SGLT2抑制剂抑制尿钠的重吸收,流经致密斑的钠离子含量增加,从而部分抑制肾素血管紧张素醛固酮系统,收缩入球小动脉,修复管球反馈,减轻肾小球局部的高灌注、高压力、高滤过,延缓肾小球硬化[8]DELIGHT研究结果显示,达格列净单用,即使在使用了血管紧张素转换酶抑制剂基础上,依然能显著减低尿白蛋白排泄率28%,延缓eGFR下降2.35ml/min/1.73m2[1],本研究结果显示,使用达格列净24周后尿白蛋白下降34.38%,DELIGHT研究结果一致,本研究结果未显示eGFR的明显改善,可能与入组患者基础eGFR轻度下降以及样本量偏小有关。DEFENCE 研究表明,与单用二甲双胍相比,2型糖尿病患者在联合达格列净5mg/d治疗16周后,流量介导的肱动脉扩张情况得到明显改善,评价氧化应激的一项生物学标记物-尿中8-羟基脱氧鸟苷显著减少[9],提示达格列净可能改善早期2型糖尿病患者血管内皮细胞功能。

国内、外学者研究结果表明2型糖尿病患者血浆VEGF的表达水平,与患者的血白蛋白和eGFR呈负相关,与24 h尿微量白蛋白量和视网膜病变呈正相关[1011]。本研究结果表明早期2型糖尿病肾病患者接受达格列净治疗24周后,VEGF明显降低,且与尿白蛋白/肌酐呈正相关关系,提示可能随者肾小球囊内压的降低,尿白蛋白减少的同时,VEGF的分泌减少,肾小球毛细内皮细胞修复,使肾小球的滤过膜的通透性下降,改善血管内皮细胞功能。

APN是主要由脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质,机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子。血浆中的脂联素主要有三聚体、六聚体和多聚体3种形式,其单聚体分子质量为30 kDa。来自芬兰的一项平均5.8年的随访,包含有2090例患者的研究指出,尿APN是慢性肾脏病进展至终末期的独立预测因素,而且比白蛋白尿排泄率的预测作用更强[12]。进一步研究结果显示[13],与糖尿病患者相比,糖尿病肾病患者在血APN浓度下降情况下,糖尿病肾病患者尿液中可以明显检测出更多的小分子量APN,且肾脏病理提示毛细血管内皮细胞表面ADP阴性,可见ADP管型,提示糖尿病患者当肾小球毛细血管受损时,小分子量ADP由毛细血管内皮脱落后经过尿液大量排出可能,相似的研究结果在其他肾小球疾病中同样得到证实[1415],提示我们ADP可能对肾小球内皮细胞发挥保护的生物学效应。本研究从2型糖尿病肾病患者接受达格列净治疗后观察,同样证实,治疗后血APN浓度升高的同时,尿APN反而减少,提示尿APN的主要影响因素不是来自血液中APN的滤过,或是存在其他病因。最后,本研究对尿APN与尿白蛋白和VEGF相关性分析结果显示:2型糖尿病肾病患者在接受了具有改善糖尿病患者血管内皮细胞功能的SGLT2抑制剂-达格列净24周后,尿白蛋白明显减少,且与尿APN/肌酐和VEGF呈正相关关系,提示我们达格列净可减少2型糖尿病肾病患者尿白蛋白同时,尿ADP和血VEGF均明显减少,进一步证实达格列净可能发挥着保护肾小球血管毛细血管内皮细胞的生物学效应。

参考文献

1.C. Pollock; D.C. Wheeler; P. Rossing,et al.Sat-300 effects of dapagliflozin and dapagliflozin plus saxagliptin on hba1c and albuminuria in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: PHASE II/III DELIGHT STUDY.Kidney International Reports.2019,S133-S134.

2.Zeeuw D, Parving HH, Henning RH.Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:2100–2105.

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4.Maximilian von Eynatten,Dan Liu,Cornelia Hock,et al.Urinary Adiponectin Excretion A Novel Marker for Vascular Damage in Type 2 Diabetes. J. DIABETES,2009.589:p.2093-99.

5.赵京,王晓阳,郭佳,等.尿 VEGF 2 型糖尿病肾病中表达水平的变化分析[J]. 河南医学研究,201625( 3):435-437

6.耿晓仲.糖尿病肾病患者血清VEGFTNF-α 水平表达的临床意义[J.重庆医学,201039( 21):2942-2943

7.中华医学会内分泌学分会.中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识[J].糖尿病天地(临床),2016106):243-253.

8.Ofri Mosenzon; Stephen D Wiviott; Avivit Cahn,et al,Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARETIMI 58 randomised trial.The Lancet Diabetes & Endocrinology.2019:606-617.

9.Fumika Shigiyama1,Naoki Kumashiro1,Masahiko Miyagi1,et al.Efectiveness of dapaglifozin on vascular endothelial function and glycemic control in patients with early-stage type 2 diabetes mellitus: DEFENCE study.Cardiovasc Diabetol (2017) 16:84. 

10.文艳琼,朱柏珍,黄爱群,.血管内皮生长因子联合内皮抑素在2型糖尿病肾病患者诊断中的价值分析[J.国际检验医学杂志,2016,37(12):1630-1632

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13.Maximilian von Eynatten, Dan Liu,Cornelia Hock, et al.Urinary Adiponectin Excretion A Novel Marker for Vascular Damage in Type 2 Diabetes. J. DIABETES,2009.58(9),2093-2099.

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15.Song Huijuan,Chan James, Rovin Brad H.Induction of chemokine expression by adiponectin in vitro is isoform dependent.Diabetes care,2009,18-26.

 
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