孔祥静¹肖达平^{通讯作者2}    韩颖敏¹   吴鑫洪¹

1. 台州市第一人民医院；肾内科        浙江台州310020

2. 温州医科大学附属黄岩医院；肾内科  浙江黄岩318020

摘要 目的 探讨SIRT1激活剂SRT1720对重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤的治疗作用及机制。方法 SD大鼠100只分为：对照组、模型组、SIRT1激活剂SRT1720低剂量组（20 mg▪kg^-1）、SIRT1激活剂SRT1720中剂量组（40 mg▪kg^-1）、SIRT1激活剂SRT1720高剂量组（80 mg▪kg^-1）；模型组、SIRT1激活剂SRT1720各剂量组建立重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤模型，建模成功后SIRT1激活剂SRT1720各剂量组给予相应药物，对照组、模型组给予相应体积的生理盐水；随后处死大鼠，测定肾/体比值、SCr、BUN、肾脏SIRT1、STAT3 mRNA、蛋白表达水平、IL-2、IL-6、TNF-α水平。结果 与对照组比较，模型组肾/体比值、尿蛋白、SCr、BUN水平、IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平明显升高（P<0.05）；与模型组比较，SRT1720各剂量组肾/体比值、尿蛋白、SCr、BUN水平、IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平明显降低（P<0.05），且随着SRT1720给药剂量的增加，肾/体比值、尿蛋白、SCr、BUN水平、IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平逐渐降低，剂量-效应关系明显（P<0.05）。与对照组比较，模型组肾SIRT1mRNA、蛋白表达水平明显降低（P<0.05），STAT3 mRNA、蛋白表达水平明显升高（P<0.05）；与模型组比较，SRT1720各剂量组SIRT1 mRNA、蛋白表达水平明显升高（P<0.05），STAT3 mRNA、蛋白表达水平明显降低（P<0.05），且随着SRT1720给药剂量的增加，SIRT1mRNA、蛋白水平逐渐升高，STAT3 mRNA、蛋白表达水平逐渐降低，剂量-效应关系明显（P<0.05）。结论 SIRT1激活剂SRT1720能减轻重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤；其机制与SIRT1激活剂SRT1720通过激活大鼠肾脏中SIRT1的表达，抑制STAT3的表达进而抑制炎性介质IL-2、IL-6、TNF-α的表达有关。

关键词：SIRT1激活剂；SRT1720；重度失血性休克/复苏；急性肾损伤

Protective effect and mechanism of SIRT1 activator SRT1720 on acute renal injury induced by severe hemorrhagic shock/resuscitation in rats

Abstract Objective: To investigate the Protective effect and mechanism of SIRT1 activator SRT1720 on acute renal injury induced by severe hemorrhagic shock/resuscitation in rats. Methods: 100 SD rats were divided into control group, model group, SIRT1 activator SRT1720 low dose group (20 mg▪kg-a, SIRT1 activator SRT1720 medium dose group (40 mg▪kg-a, SIRT1 activator SRT1720 high dose group (80 mg▪kg-a. The rats in model group, SIRT1 activator SRT1720 each dose group were made to establish severe hemorrhagic shock/resuscitation induced acute kidney injury model. Each dose group of SRT1720 was given corresponding drugs, the control group and the model group were given corresponding volume of physiological saline. Then the rats were sacrificed and the kidney/body ratio, SCr, BUN, SIRT1, STAT3, protein expression, IL-2, IL-6 and TNF-α protein levels were determined. Results: Compared with the control group, the kidney/body ratio, urinary protein, SCr, BUN level, IL-2, IL-6 and TNF-α protein expression levels in the model group were significantlyincreased (P<0.05).Compared with the model group, the kidney/body ratio, urinary protein, SCr, BUN level, IL-2, IL-6 and TNF-α protein expression levels in the SRT 1720 dose groups were significantlydecreased(P<0.05), and with the increase of SRT 1720 dose, the kidney/body ratio, TNF-α protein expression levels were significantly decreased(P<0.05). The levels of urinary protein, SCr, BUN, IL-2, IL-6 and TNF-α were graduallydecreased, and the dose-effect relationship was obvious (P<0.05). Compared with the control group, the expression level of SIRT1 and STAT3 in the kidney of the model group was significantly lower (P<0.05), and the expression level of STAT3 and START1 was significantly higher(P<0.05).Compared with the model group, the expression level of SIRT1 and STAT3 was significantly higher (P<0.05), and the expression level of STAT3 and protein was significantly lower (P<0.05).With the increase of SRT1720 dosage, the SIRT1 mRNA and protein were gradually increased, while the level of STAT3 mRNA and protein were graduallydecreased, and the dose-effect relationship was obvious(P<0.05). Conclusion: SIRT1 activator SRT1720 can alleviate acute renal injury induced by severe hemorrhagic shock/resuscitation in rats. The mechanism is related to the inhibition of SIRT1 activator SRT1720 on the expression of STAT3 by activating SIRT1 expression in rat kidneys and then inhibiting the expression of inflammatory mediators IL-2, IL-6 and TNF-α.

Key words：SIRT1 activator; SRT1720; severe hemorrhagic shock/resuscitation; acute renal injury.

失血性休克是一种病理生理状况，其特征在于组织灌注的显着全身和局部减少。肾脏是其涉及的主要靶器官。低灌注引起的缺氧是肾脏损害的主要原因，在再灌注期间，损伤可能进一步发展。炎症细胞浸润、活性氧的增加、持续性组织缺氧是再灌注期间肾损伤进一步发展的原因。缺血诱导的肾小球细胞死亡和急性肾小管坏死发生在同一缺氧过程中，占急性肾功能衰竭病例的66％至75％。Sirtuin 1（SIRT1）是沉默信息调节因子2（sir2）的哺乳动物同源物，是NAD依赖性III类蛋白质脱乙酰基酶^[1]。SIRT1管理炎症反应，在腹腔脂多糖（LPS）引起的小鼠肾损伤过程中，SIRT1基因敲除小鼠的炎症信号如STAT3，ERK和STAT3磷酸化显着升高^[2-3]。STAT3是STAT家族的成员，是调节炎症中细胞因子信号传导的主要信号分子。研究表明抑制STAT3磷酸化能够减轻肾脏炎症^[4]。作为炎症的中枢调节剂，激活SIRT1或抑制STAT3是治疗炎性疾病的有效策略^[5]。SRT1720是SIRT1的特异性小分子激活剂，在与炎症相关的疾病中发挥有益作用^[6-7]。本研究拟探讨SIRT1激活剂SRT1720对重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤的治疗作用，为重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤的治疗提供理论依据。

1 材料和方法

1.1主要试剂及仪器

SIRT1激活剂SRT1720（批号598741）获自Sigma Chemical Company（St.Louis，MO）；SCr、BUN试剂盒为奥林巴斯AU-480原厂试剂；Trizol（美国热电；批号AS9851487）、cDNA合成试剂盒（Thermo Fisher Scientific，Inc，Rockford，IL，USA）、SYBR Green PCR试剂盒（宝日医生物技术(北京)有限公司中国，批号;SD4879164）;SIRT1、STAT3一抗（Biosource International，Camarillo，CA,批号：968745、125987），山羊抗兔免疫球蛋白（Ig）G（PV-9001; OriGene Technologies，Inc.，Beijing，China）、二氨基联苯胺（DAB; ZLI-9017; OriGene Technologies，Inc）、IL-2、IL-6、TNF-α ELISA试剂盒（上海邦奕生物科技有限公司；批号：96547、15697、14896）；奥林巴斯AU-480全自动生化分析仪（日本奥林巴斯）、Nanodrop ND2000紫外分光光计（Thermo Scientific，Waltham，MA，USA）、MiniOpticon实时PCR系统（Bio-Rad，Hercules，CA，USA）

1.2 动物分组

SPF级别SD大鼠100只，6-8周龄，体重（180–200）g，贵州医科大学动物实验中心提供[许可证号：SCXK(黔) 2013-0005；合格证号：SCXK(黔) 2016-0001]；所有大鼠被置于理想的实验室条件下（12小时/12小时黑暗循环，45-55％相对湿度和23-25℃的温度）喂养，试验期间获得充足的水及食物。本研究方案经本院动物研究动物委员会批准，符合美国国立卫生研究院出版的“实验动物护理和使用指南”。大鼠随机分成5组：对照组、模型组、SIRT1激活剂SRT1720低剂量组（20 mg▪kg^-1）、SIRT1激活剂SRT1720中剂量组（40 mg▪kg^-1）、SIRT1激活剂SRT1720高剂量组（80 mg▪kg^-1），前期预试验求出SIRT1激活剂SRT1720对1、 重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤的ED50为160 mg▪kg^-1，以1/2、1/4、1/8 ED50为高、中、低剂量水平。

1.3 重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤及SIRT1激活剂SRT1720干预模型的建立

依据参考文献建模^[8]（右美托咪定对胸部撞击-失血性休克复苏致大鼠急性肺损伤时NLRP3炎症小体的影响）。复苏结束60 min后，股静脉持续输入SIRT1激活剂SRT1720(20 mg▪kg^-1、40 mg▪kg^-1、80 mg▪kg^-1）12h；模型组及对照组输入等量体积的生理盐水。在各组药物输入结束后2 h，腹膜内注射1.5g/kg氨基甲酸乙酯麻醉,心脏取血，-70℃保存；然后处死动物，取出肾脏并立即在液氮中冷冻，在-70℃保存，直至进行进一步的研究。

1.4 肾/体比值、SCr、BUN测定

在实验结束时，称重大鼠，切除肾脏，计算肾/体比值；收集血液样品，分离血清并储存在-20℃，测定SCr、BUN。部分肾脏组织在4％多聚甲醛溶液中固定，常规制作HE切片。

1.5 大鼠肾脏SIRT1、STAT3 mRNA表达水平的测定

将肾脏组织（100mg）大鼠在液氮中研磨成粉末，并与1ml Trizol（Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA，USA）混合用于裂解。然后，使用苯酚氯仿法提取总RNA。使用紫外分光光度法（Nanodrop ND2000，Thermo Scientific，Waltham，MA，USA）通过A260/A280测定RNA的纯度。然后，使用逆转录系统（Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA，USA）从2μgRNA逆转录获得cDNA，并储存在-20℃。使用β-肌动蛋白作为内部参照，使用MiniOpticon实时PCR系统（Bio-Rad，Hercules，CA，USA）检测SIRT1、STAT3的mRNA表达。反应系统（20μl）由10μlSYBREX Taq-Mix，0.5μl正向引物（SIRT1,5'-CGTGCAGAGAATTCTGAGTTC-3'; STAT3,5'-CGCCTAGCTTACTCATTTTC-3';β-肌动蛋白，5'-CCTGTATGCCTCTGGTCGTA-3'）组成，0.5 μl反向引物（SIRT1,5'-AGACGCTTTACGTAGTGCTG-3'; STAT3,5'-CCTAACTACCGTAATTTTC-3';β-肌动蛋白，5'-CCATCT CTTGCTCGAAGTCT-3'），1μlcDNA和8μl ddH₂O。 PCR条件为：在95℃下初始变性10分钟; 35个循环的95℃变性10秒，61℃退火20秒，72℃伸长10秒。 2^-ΔΔCt方法用于计算SIRT1、STAT3 mRNA对β-肌动蛋白的相对表达。每个样品一式三份进行测试。

1.6 大鼠肾脏中SIRT1、STAT3蛋白水平的测定

将石蜡包埋的肝切片（4μm）再水合，并用甲醇中的3％H₂ O ₂处理以灭活内源性过氧化物酶。然后将切片与兔抗SIRT1、STAT3一抗（在4℃温育过夜。洗涤后，使用辣根过氧化物酶（HRP）共轭检测结合的抗体。山羊抗兔免疫球蛋白（Ig）G（PV-9001; OriGene Technologies，Inc.，Beijing，China）在室温下孵育30分钟并使用二氨基联苯胺（DAB; ZLI-9017; OriGene Technologies，Inc。）显现，然后 用苏木精复染。 使用显微镜（Leica DM6000B; Leica Microsystems GmbH）捕获不同组的图像。在至少五个视野中使用半定量方法对染色的组织切片进行评分。染色标准为0表示<5％阳性染色细胞（阴性表达），+1表示5-20％阳性染色细胞（弱表达），+ 2表示21-50％阳性染色细胞（中度表达）和+ 3为> 50％阳性染色细胞（强表达）。

1.7 大鼠肾脏中IL-2、IL-6、TNF-α蛋白水平的测定

使用ELISA试剂盒（上海邦奕生物科技有限公司；批号：96547、15697、14896）测量血清TNF-α，IL-6和IL-2的浓度。 在微量滴定板中，加入100μl样品或标准品，然后在37℃下孵育2小时。 将板洗涤5次后，将底物A（50μl）和B（50μl）加入各孔中，然后在37℃下孵育15分钟。 在37℃下孵育15分钟后，向每个孔中加入终止溶液（50μl），并在15分钟内在450nm下测量每个孔的吸光度。 根据标准曲线计算TNF-α，IL-6和IL-2的浓度。

1.8统计学方法

SPSS23.0对数据进行录入、统计学分析。计量资料以均数±标准差(±S)表示，采用单因素方差分析比较，多重比较采用LSD-t检验，检验水准α为0.05。

2 结果

2.1各组大鼠肾/体比值、常规肾损伤指标的比较

与对照组比较，模型组肾/体比值、尿蛋白、SCr、BUN水平明显升高（P<0.05）；与模型组比较，SRT1720各剂量组肾/体比值、尿蛋白、SCr、BUN水平明显降低（P<0.05），且随着SRT1720给药剂量的增加，肾/体比值、尿蛋白、SCr、BUN水平逐渐降低，剂量-效应关系明显（P<0.05）。

表1各组大鼠肾/体比值、常规肾损伤指标的比较（±S）

注：与对照组比较^aP<0.05；与模型组比较^bP<0.05；与SRT1720组20 mg▪kg^-1剂量组比较^cP<0.05；与SRT1720组40 mg▪kg^-1剂量组比较^dP<0.05。

2.2 各组大鼠右侧肾组织HE染色比较

图1可见，对照组肾泡组织结构正常，肾小球结构正常，无炎症细胞浸润、无胶原蛋白沉淀；模型组肾组织表现出严重损伤，表现为肾小球破坏，出血，肾小球炎症细胞浸润(中性细胞及少量嗜酸性细胞) （黑色箭头所示）、肾间质可见较多胶原蛋白沉淀（红色箭头所示）等特征；SRT1720低中剂量组肾小球破坏程度较模型组轻，有较多中性细胞侵润；SRT1720高剂量组肾泡结构基本正常，有少量中性细胞侵润，几乎无胶原蛋白沉淀。SRT1720以剂量依赖的方式显着减轻重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤。

图1各组大鼠右侧肾组织HE染色比较（400×）

A:对照组;B:模型组;C-E：SRT1720低、中、高剂量组

2.3各组大鼠肾SIRT1、STAT3 mRNA表达水平比较

与对照组比较，模型组肾SIRT1mRNA表达水平明显降低（P<0.05），STAT3 mRNA表达水平明显升高（P<0.05）；与模型组比较，SRT1720各剂量组SIRT1 mRNA表达水平明显升高（P<0.05），STAT3 mRNA表达水平明显降低（P<0.05），且随着SRT1720给药剂量的增加，SIRT1mRNA水平逐渐升高，STAT3 mRNA表达水平逐渐降低，剂量-效应关系明显（P<0.05）。

表2各组大鼠肾SIRT1、STAT3 mRNA表达水平比较（±S）

注：与对照组比较^aP<0.05；与模型组比较^bP<0.05；与SRT1720组20 mg▪kg^-1剂量组比较^cP<0.05；与SRT1720组40 mg▪kg^-1剂量组比较^dP<0.05

2.4各组大鼠肾SIRT1、STAT3蛋白表达水平比较

与对照组比较，模型组肾SIRT1蛋白表达水平明显降低（P<0.05），STAT3蛋白表达水平明显升高（P<0.05）；与模型组比较，SRT1720各剂量组SIRT1蛋白表达水平明显升高(p<0.05)，STAT3蛋白表达水平明显降低（P<0.05），且随着SRT1720给药剂量的增加，SIRT1蛋白水平逐渐升高，STAT3蛋白表达水平逐渐降低，剂量-效应关系明显（P<0.05）。免疫组化法下，SIRT1、STAT3阳性表达为棕褐色，各组SIRT1、STAT3阳性表达情况与个蛋白表达水平符合，见表3及图2。

表3各组大鼠肾SIRT1 蛋白表达水平比较（±S）

注：与对照组比较^aP<0.05；与模型组比较^bP<0.05；与SRT1720组20 mg▪kg^-1剂量组比较^cP<0.05；与SRT1720组40 mg▪kg^-1剂量组比较^dP<0.05

图2 SRT1720对各组大鼠肾部SIRT1表达的影响（400×）

A:对照组;B:模型组;C-E：SRT1720低、中、高剂量组

图3 SRT1720对各组大鼠肾部STAT3表达的影响（400×）

A:对照组;B:模型组;C-E：SRT1720低、中、高剂量组

2.5各组大鼠肾IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平比较

与对照组比较，模型组肾IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平明显升高（P<0.05）；与模型组比较，SRT1720各剂量组IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平明显降低（P<0.05），且随着SRT1720给药剂量的增加，IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平逐渐降低，剂量-效应关系明显（P<0.05）。

表4各组大鼠肾IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平比较（±S）

组别	N	剂量/mg▪kg-1	IL-2 （ng▪g-1）	IL-6 （ng▪g-1）	TNF-α （ ng▪g-1）
对照组	20	-	78.98±16.32	123.65±23.21	99.36±18.63
模型组	20	-	326.21±19.69a	413.65±13.69a	589.36±18.34a
SRT1720组	20	20	201.36±15.32b	302.67±19.32b	432.39±15.39b
	20	40	136.32±18.32bc	203.36±17.32bc	319.25±19.99bc
	20	80	81.32±24.36bcd	129.68±36.69bcd	103.26±26.39bcd

注：与对照组比较^aP<0.05；与模型组比较^bP<0.05；与SRT1720组20 mg▪kg^-1剂量组比较^cP<0.05；与SRT1720组40 mg▪kg^-1剂量组比较^dP<0.05

3 讨论

SIRT1激活剂SRT1720通过去乙酰化和微调蛋白质因子的活性，增加对衰老、炎症、对氧化应激的耐受性。研究表明，SIRT1激活剂SRT1720通过淬灭超氧阴离子或自由基并修复肝脏GSH-过氧化物酶活性来减弱ROS诱导的肾毒性和遗传毒性^[9]。SIRT1激活剂SRT1720已被用于治疗冠心病和动脉粥样硬化以及改善失血性休克后实验大鼠的整体存活率^[10-11]。SIRT1激活剂SRT1720可抑制蛋白酶，包括胰蛋白酶和组织蛋白酶G，它也会减弱在体外产生炎性介质，例如TNF-α，IL-6和-8，以及促炎分子，例如前列腺素H2和血栓素-2，其对四氯化碳引起的肾损伤具有治疗作用^[12-13]。本研究的结果表明，出血60分钟，然后用流血和生理盐水复苏，导致血浆肌酐和BUN水平显着增加，表明急性肾功能障碍的发展。 通过SIRT1激活剂SRT1720治疗显着减轻了失血性休克大鼠肾功能的恶化。结合病理学研究结果，SRT1720低中剂量组肾小球破坏程度较模型组轻，有较多中性细胞侵润；SRT1720高剂量组肾泡结构基本正常，有少量中性细胞侵润，几乎无胶原蛋白沉淀。SRT1720股静脉持续输入以剂量依赖的方式显着减轻重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤。说明SRT1720能减轻重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤。

Sirtuin 1（SIRT1）是NAD +依赖性III类组蛋白脱乙酰酶。在之前的一项研究^[14]中，SIRT1通过抑制SIRT1敲除小鼠中STAT3和STAT3的活化来治疗LPS诱导的急性肾损伤^[15]。STAT3和MAPKs促成过度产生促炎细胞因子^[16-17]。此外，LPS诱导的ARDS中SIRT1的表达减少，MAPKs和STAT3的磷酸化增加。因此，SIRT1对炎症反应具有治疗作用，炎症反应控制炎症细胞因子的产生和通过脓毒症或肺损伤中的STAT3和STAT3途径。STAT3是STAT家族的成员，是调节败炎症中细胞因子信号传导的主要信号分子。STAT3是一种重要的氧化还原敏感转录因子，可调节炎症通路的多基因表达。通常，STAT3以其无活性形式存储在细胞质中。当它被各种介质激活时，包括细胞因子，细菌毒素或氧化应激和磷酸化的STAT3易位至细胞核，然后导致炎症反应的基因表达增加。因此，在许多炎症性疾病中抑制STAT3活化很重要。一些研究表明抑制STAT3磷酸化能够减轻肺部炎症。STAT3可调节炎性基因的表达，一直被认为是参与炎症的发病机理的一个关键途径，其中STAT3活化导致的炎症介质的产生，包括重要的转录因子IL1β、IL-6、TNF-α^[18]。众所周知，STAT3的激活受到大量上游蛋白激酶的调节，例如丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），包括细胞外信号调节激酶（ERK1/2），p38激酶和cJun NH2末端激酶（JNK1/ 2/3）以及SIRT1。本次研究结果显示，与对照组比较，模型组肾SIRT1 mRNA、蛋白表达水平明显降低，STAT3 mRNA、蛋白表达水平明显升高；与模型组比较，SRT1720各剂量组SIRT1 mRNA、蛋白表达水平明显升高，STAT3 mRNA、蛋白表达水平明显降低，且随着SRT1720给药剂量的增加，SIRT1mRNA、蛋白水平逐渐升高，STAT3 mRNA、蛋白表达水平逐渐降低，剂量-效应关系明显，同时提示，SIRT1激活剂SRT1720通过激活大鼠肾脏中SIRT1的表达，抑制STAT3的表达减轻重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤。关于STAT3-SIRT1在重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤中的相互作用，目前机制尚不清楚。对肝糖异生的研究表明，STAT3的抑制作用受SIRT1介导的脱乙酰作用的营养状态调节。在糖尿病db/db小鼠中，SIRT1的缺失会增加STAT3的乙酰化作用，并加剧糖尿病性肾病的症状。但是，与基础STAT3磷酸化不同，SIRT1对STAT3激活的调节作用仍然未知。这将在后续研究中深入讨论。

本研究同时发现，与对照组比较，模型组肾IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平明显升高；与模型组比较，SRT1720各剂量组IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平明显降低，且随着SRT1720给药剂量的增加，IL-2、IL-6、TNF-α蛋白表达水平逐渐降低，剂量-效应关系明显。这提示SIRT1激活剂SRT1720能抑制炎性介质IL-2、IL-6、TNF-α的表达。

综上所述，SIRT1激活剂SRT1720能减轻重度失血性休克/复苏致大鼠急性肾损伤；其机制与SIRT1激活剂SRT1720通过激活大鼠肾脏中SIRT1的表达，抑制STAT3的表达进而抑制炎性介质IL-2、IL-6、TNF-α的表达有关。

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