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利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的Meta分析
添加时间: 2017-10-1 20:20:53 文章来源: 文章作者: 点击数:22

利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的Meta分析[1]

杨传刚 许彬

雅安市第四人民医院,四川 雅安  625000

[摘要] 目的 系统评价利妥昔单抗(rituximabRTX)治疗类风湿关节炎的临床疗效及安全性。方法 Pubmed、中国知网、万方数据,检索时间均从建库至20164月。收集有关利妥昔单抗的随机临床对照研究,并对其进行质量评价,并使用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。结果 最终共纳入5个随机对照试验,共2727例研究对象。Meta分析结果显示:给予利妥昔单抗治疗类风湿关节炎24周疗效优于安慰剂组,有显著差异性[OR=2.7895%CI2.26,3.34),P<0.00001]安全性方面:利妥昔单抗组的副作用与安慰剂组无显著差异[500mgRTX组:OR=0.9195%CI0.67,1.25),P=0.561000mgRTX组:OR=1.0095%CI0.80,1.26),P=0.97]。结论 利妥昔单抗治疗类风湿关节炎有效,副作用较安慰剂组无显著差异。

[关键词] 类风湿关节炎;利妥昔单抗;rituximabMeta分析

Meta-analysis of rituximab in the treatment of rheumatoid arthritis

Yang Chuangang, Xu Bing

The Fourth Peoples Hospital of  Yaan, Yaan , Sichuan 625000

[Abstract] Objective To assess rituximab (rituximab, RTX) treatment of rheumatoid arthritis clinical efficacy and safety. Methods Pubmed, CNKI, Wanfang Data, from the retrieval time are building a database to April 2016. Collect randomized controlled clinical study of rituximab and its quality evaluation, and the use of RevMan 5.3 software Meta-analysis included studies. Results A total of 5 studies including 2727 patients were enrolled. Meta analysis showed: ① The meta-analysis indicated efficacy of RTX group was significant superior to that of control group after a period of 24 weeks treatment[OR = 2.78,95% CI (2.26,3.34), P<0.00001]; ② safety: Side effect rates showed no statistical significance between the two groups [500mgRTX group: OR=0.91,95% CI (0.67,1.25), P=0.56; 1000mgRTX group: OR=1.00,95% CI (0.80,1.26), P=0.97]. Conclusion Rituximab is an effective treatment of rheumatoid arthritis, side effects were no significant differences compared to placebo.

[Key words] rheumatoid arthritis, rituximab, Meta analysis

类风湿关节炎(rheumatoid arthritisRA)是最常见的自身免疫性疾病,以滑膜炎和关节损害为特点的疾病。在我国,类风湿关节炎的人群患病率为0.32%-0.36%,因为类风湿关节炎可造成关节损害而致残,给患者、患者家庭及社会带来了负担,类风湿关节炎的病因及病理机制目前还不完全清楚,免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞等均参与其发病,阻碍这些淋巴细胞的作用可以用于治疗类风湿性关节炎[1]

CD20抗原为一种B淋巴细胞分化抗原,仅仅位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上,在浆细胞、造血干细胞及其他正常组织中不表达。利妥昔单抗(Rituximab)为一种人/鼠嵌合型单克隆抗体,,可以和B淋巴细胞表面的CD20相结合,从而特异性清除B淋巴细胞,达到治疗目的[2]。利妥昔单抗最早用于治疗淋巴瘤,现已广泛用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿关节炎。本文应用Meta分析的方法对利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的临床资料进行分析,在较大样本的前提下系统评价利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的临床疗效。

1 临床资料

1.1纳入标准

1.1.1研究类型

随机临床对照研究,语种不限

1.1.2研究对象

受试者均符合美国风湿病学会1987年类风湿关节的分类标准及疾病活动的标准[3]

1.1.3干预措施

实验组为利妥昔单抗(500mg/次或1000mg/次,第1,15天给予),同时给予甲氨蝶呤,对照组给予安慰剂甲氨蝶呤。随访时间不少于24周。

1.1.4观察指标

疗效评估采用美国风湿病学会制定的标准ACR203,即患者压痛及肿胀关节数(28个)有20%以上的改善及以下5项至少有320%改善:1.患者对疾病总体状况的评估(VAS评分),2.医生对疾病总体状况评估(VAS评分),3.患者健康状况问卷(HAQ),4.患者对疼痛的评估(VAS评分),5.急性期指标(血沉或C反应蛋白)。不良事件发生率、因无效退出及因不良事件退出病例数为安全性指标,其中主要指标是不良事件发生率。

1.2排除标准

1.终点指标未使用ACR20或不符合上述疗效标准的试验。2.无全文。3.病例数小于100

1.3文献检索

中文数据库检索策略:①“利妥昔单抗美罗华“rituximab”②“类风湿关节炎类风湿性关节炎③“随机对照试验随机对照试验④ ①

英文数据库检索策略:① “rituximab”②“rheumatoid arthritis”③“ random control trials” OR “random” OR“control” OR “trials”④ ①AND②AND③

1.4纳入研究筛选和质量评价

由两名研究者按纳入排除标准对检索到的文献进行记录筛选,交叉核对,如有分歧,则由第三名研究者协助解决。由两名研究者盲法对纳入文献进行质量评价。根据Cochrane评价员手册5.014进行纳入文献偏倚风险。评价内容包括:随机方法;分配隐藏;盲法;失访与退出;基线情况;选择性报告偏倚。

1.5资料统计与分析

采用Rev2Man5.0版软件对所收集的数据进行处理。对纳入文献的研究效应量做异质性检验,结果P <0.05 时,各研究效应量为同质,选择固定效应模型;反之,选择随机效应模型。选择优势比(OR)值以及 95 %可信区间( 95 %CI)为效应综合尺度标准,并计算总效应测定结果,以P<0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1文献筛选流程及结果

见图1

1 文献筛选流程图及结果

2.2纳入研究的一般情况

纳入研究的一般情况和方法质量学评分见表1,共纳入5个随机对照试验[4-9],所有试验均为多中心临床试验,均为随机双盲试验。纳入研究的统计数据见表2,共2727例患者,其中1000mgRTX试验组1240例,500mgRTX试验组548例,安慰剂组939例。4个临床试验随访了第24周的情况[5-8]1个临床试验随访第52周情况。

1 纳入研究的一般情况和方法学质量评分

研究名称

作者

年代

国家

随机方法

方法质量学评价

REFLEX5

Stanley B. Cohen

2006

美国、欧洲、加拿大、以色列

随机、双盲

A

DANCER6

Paul Emery

2006

美国、欧洲

随机、双盲

A

SUNRISE7

Philip J Mease

2010

美国、欧洲

随机、双盲

A

SERENE8

Paul Emery

2010

美国、欧洲

随机、双盲

A

IMAGE9

P P Tak

2011

欧洲、美国、亚洲、拉丁美洲、澳大利亚

随机、双盲

A

2 纳入研究的统计数据

研究

干预措施

试验人数

随访时间

ACR20

AE

AE导致退出

无效导致退出

REFLEX

1000mgRTX+MTX

311

24

159

261

8

NR

Placebo+MTX

209

38

183

2

NR

DANCER

1000mgRTX+MTX

192

24

104

164

6

16

500mgRTX+MTX

124

68

100

3

8

Placebo+MTX

149

42

105

0

46

SUNRISE

1000mgRTX+MTX

318

24

172

226

7

NR

Placebo+MTX

157

71

119

7

NR

SERENE

1000mgRTX+MTX

168

24

85

162

2

1

500mgRTX+MTX

172

93

159

2

1

Placebo+MTX

172

40

166

3

3

IMAGE

1000mgRTX+MTX

251

52

200

197

5

4

500mgRTX+MTX

252

194

189

4

9

Placebo+MTX

252

161

203

12

19

2.3疗效分析

24周疗效进行评估的临床试验中,给予500mgRTX的只有2[68],故只对大剂量的RTX与安慰剂组进行比较,共4个临床试验,共计1676(试验组/安慰剂组=989/687)例患者进行Meta分析。各研究结果间存在同质性(P=0.0003I2=84%),采用固定效应模型。结果显示,RTX1000mg组与安慰剂组存在显著性差异[OR=2.7895%CI2.26,3.34),P<0.00001](图2)。结果提示1000mgRTX治疗类风湿关节炎24周疗效优于安慰剂组。

 

2 1000mg RTX治疗类风湿关节炎24周疗效Meta分析

2.4副反应分析

1000mg RTX治疗组,共5个临床试验共2179(试验组/安慰剂组=1240/939)例患者进行Meta分析。各研究结果间存在同质性(P=0.008I2=71%),采用固定效应模型。结果显示,RTX1000mg组与安慰剂组无显著性差异[OR=1.0095%CI0.80,1.26),P=0.97](图3)。结果提示1000mgRTX组和安慰剂组治疗类风湿关节炎副反应发生率无差异。

500mg RTX治疗组,共3个临床试验共1121(试验组/安慰剂组=548/573)例患者进行Meta分析。各研究结果间存在同质性(P=0.02I2=76%),采用固定效应模型。结果显示,RTX500mg组与安慰剂组无显著性差异[OR=0.9195%CI0.67,1.25),P=0.56](图4)。结果提示500mgRTX组和安慰剂组治疗类风湿关节炎副反应发生率无差异。

3 1000mg RTX治疗类风湿关节炎副反应Meta分析

4 500mg RTX治疗类风湿关节炎副反应Meta分析

3 讨论

类风湿关节炎是一种慢性自身免疫性疾病,其会造成关节及关节周围组织发炎、变形,并最终导致关节的软骨和骨质破坏、关节功能丧失,直至残疾;同时,还会系统性地影响到其他器官[10]。近年来,随着动物模型的建立和免疫学技术的发展,已经证明,遗传易感性、感染、免疫异常等与类风湿关节炎的发病密切相关,其中免疫因素在近年来研究较多,已证实B淋巴细胞参与类风湿关节炎的发病[11]

利妥昔单抗为人鼠嵌合型单克隆抗体,其由抗人类CD20小鼠抗体的多变区及人类IgG1k链恒定区所组成[12]。其通过补体参与的细胞毒作用、抗体依赖的细胞介导的细胞作用、诱导细胞凋亡等途径清除B淋巴细胞[13]。已有多项研究证实去除B细胞能够显著减轻类风湿关节炎的症状和体征,提示B淋巴细胞在类风湿关节炎发病机制中发挥了重要作用[1415]

从本研究结果显示,利妥昔单抗治疗类风湿关节炎24周,疗效显著优于安慰剂组,然而其副作用与安慰剂组比较无差异,提示利妥昔单抗治疗类风湿关节炎有效且安全性好。

综上所述,利妥昔单抗治疗类风湿关节炎24周相对于安慰剂疗效显著,但副作用无明显差异。

参考文献

[1] Smolen J S, Basset S C, Boers M, et al. Clinical trials of new drugs for the treatment of rheumatoid arthritis: focus on early disease[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(7):1268-1271.

[2]赵义, 栗占国. 利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的临床研究进展[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(11):848-852.

[3]Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. American college of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum. 1995,38(6):727-735.

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[5]Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54(9):2793-2806.

[6]Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: Results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial[J]. Arthritis Rheum, 2006, 54(5):1390–1400.

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[12]Reff M E, Carner K, Chambers K S, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20.[J]. Blood, 1994, 83(2):435-445.

[13]Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance [J]. Semin Oncol, 2002, 29(1 Suppl 2):2-9.

[14]Edwards, Cambridge, Abrahams. Do self-perpetuating B lymphocytes drive human autoimmune disease?[J]. Immunology, 1999, 97(2):188-196.

[15]Edwards J C, Cambridge G. Rheumatoid arthritis: the predictable effect of small immune complexes in which antibody is also antigen.[J]. Br J Rheumatol, 1998, 37(2):126-130.



作者简介:杨传刚(1979-),男,四川西充人,学士,主治医师,主要从事风湿免疫病的发病机制研究。
 

 
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